一、药物杂质概述思维导图

U297402336

2025-04-30

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浓度与响应值的线性关系

根据杂质毒性设定

药典与法规要求

药物杂质概述

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思维导图大纲

杂质的来源

储存降解

水解（如酯类、酰胺类药物）。

氧化（如含酚羟基、硫醚结构的药物）。

光解（如硝普钠见光分解）。

包装材料

塑

生产引入

原料不纯（如未反应完全的中间体）。

合成副产物（如异构体、聚合物）。

反应溶剂残留（如甲醇、乙腈）。

分类与命名

按毒性

普通杂质（一般限量控制）。

基因毒性杂质（需超低限度，如亚硝胺类）。

按化学性质

有机杂质（主成分相关物质、降解产物）。

无机杂质（重金属、氯化物、硫酸盐）。

残留溶剂（ICH分为三类：1类致癌物，如苯；2类神经毒性，如甲苯）。

定义与意义

危害

降

控制目标

遵

杂质

药

二、杂质检查方法（核心技术）

光谱法

原子吸收光谱法（AAS）

检测重金属（如铅、砷），灵敏度达ppm级。

紫外-可见分光光度法（UV-Vis）

应用：硝酸盐（220 nm）、苯酚类（270 nm）的吸光度测定。

特点：快速但专属性较差（需排除主成分干扰）。

色谱法（核心方法）

高效液相色谱法（HPLC）

模式：

应用：有关物质检查（梯度洗脱，主成分与杂质分离）。

检测器：DAD（多波长扫描）、ELSD（无紫外吸收物质）。

气相色谱法（GC）

检测对象：挥发性残留溶剂（如乙醇、丙酮）。

条件：顶空进样，FID检测器。

毛细管电泳（CE）

适用：手性杂质、离子型化合物（如氨基酸类药物中的异构体）。

薄层色谱法（TLC）

步骤：点样→展开→显色→限量比较（如阿司匹林中游离水杨酸检查）。

优点：成本低、操作简单。

联用技术

GC-MS

适用：挥发性降解产物的定性与定量。

HPLC-MS

应用：杂质结构鉴定（通过分子量、碎片离子推断结构）。

化学分析法

方法举例

氯化物检查

硝

标准氯化钠溶液对照法，浊度比较。

重金属检查

硫

适用：Pb²⁺、Cd²⁺等金属离子。

条件：pH 3.5缓冲液，生成硫化物沉淀（比色法或目视法）。

原理

利

三、分析方法验证（法规强制要求）

验证参数与标准

参数

定义

接受标准

专属性

区分主成分、杂质和降解产物的能力

峰分离度≥1.5，无干扰峰

准确度

测定值与真实值的接近程度

回收率80%~120%（痕量时放宽）

精密度

重复性（同一操作者）和中间精密度

RSD ≤2.0%（HPLC定量）

线性

浓度与响应值的线性关系

r≥0.999（HPLC法）

范围

方法适用的浓度区间

LOQ~120%标称浓度

检测限（LOD）

可检测的最小量（信噪比≥3）

根据杂质毒性设定

定量限（LOQ）

可定量测定的最小量（信噪比≥10）

通常为0.05%~0.1%

耐用性

微小条件变动（如流速±10%）对结果影响

关键参数（如保留时间）稳定

验证流程

步骤

制定方案（明确杂质类型、浓度范围）。

实验设计（加标回收、重复测定）。

数据分析（统计软件计算RSD、线性方程）。

报告审核（符合ICH/药典要求）。

四、药典与法规要求

ICH指导原则

Q3B(R2)

新

Q3D

元

Q3A(R2)

新

限度计算

单位转换

示例

某

公式

杂

中国药典（ChP）

品种项下实例

阿莫西林：聚合物检查（分子排阻色谱，Sephadex G-10柱）。

维生素C：颜色检查（溶液颜色与对照液比较）。

通则

0841 重金属检查法（第一法硫代乙酰胺法，第二法炽灼残渣法）。

0861 残留溶剂测定法（顶空-GC法）。

0512 高效液相色谱法（系统适用性要求）。

五、典型案例分析（教材重点）

阿司匹林中游离水杨酸检查

色谱条件

检

限度

游

方法

基因毒性杂质控制（亚硝胺类）

限度

检测技术

青霉素钠的聚合物检查

原理

聚

限度

聚

方法

分

六、质量控制策略

稳定性研究

加速试验（40℃±2℃, RH75%±5%，6个月）预测杂质增长趋势。

长期试验（25℃±2℃, RH60%±5%，36个月）制定有效期。

杂质谱分析

建立杂质档案：包括已知杂质（结构明确）和未知杂质（相对保留时间标识）。

趋势分析：比较多批次样品的杂质含量，评估工艺一致性。

生产工艺优化

选择高纯度原料、减少副反应（如低温反应控制水解）。

使用替代溶剂（如以水代替二氯甲烷）。

一、研究内容思维导图

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辊压断带分析思维导图

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4.69

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医疗/金融/房地产

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