拉米夫定停药后肝炎的临床观察及用药思维导图

活在故事里

2023-02-21

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众所周知，拉米夫定虽然可抑制乙型肝炎病毒(HBV)的DNA多聚酶，但不能将HBV从体内清除。因此，在停药后病毒复制仍可恢复，出现HBVDNA的反跳，有时甚至高于治疗前的水平。临床出现一些患者停药后肝炎复发，甚至发生严重的肝功能衰竭。据报道，大约16%的患者在拉米夫定治疗停药后慢性HBV感染发生急性恶化。Honkoop等将其称之为“拉米夫定停药后肝炎”(lamivudinewithdrawalhepatitis)。我们对我院长期应用拉米夫定治疗的患者中49停例药的患者进行了随访，并观察拉米夫定停药后肝炎的发

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思维导图大纲

36例未达到疗效自动停药的患者12例失访，24例在访，期中例(8.3%)发生拉米夫定停药后肝炎。13例因血清转换而停药的患者全部在访，期中3例(23.1%)发生拉米夫定停药后肝炎，似乎血清转换并不能减少患者停药后肝炎的发生。拉米夫定停药后肝炎的总发生率为1.35%。

拉米夫定停药后肝炎的发生时间为停药后6-10周，平均20周。其疗程与停药后肝炎发生的关系见表1。由表1可见，停药后肝炎似乎与拉米夫定的疗程有关，疗程越长，越容易发生停药后肝炎。

这5例停药后肝炎的患者发病后均出现轻-中度乏力、纳差，1例患者有恶心及尿黄。ALT为340-739U/L，有4例ALT升高至正常上限的10倍以上，1例出现黄疸。有2例患者再次服用拉米夫定，ALT又恢复到正常水平。3例患者使用甘草酸类制剂治疗，其中2例痊愈，1例至今ALT仍轻度异常。5例患者中，只有1例在治疗的104周检测到YMDD变异株与野毒株的混合感染，其余4例均未发生HBV的YMDD变异，说明拉米夫定停药后肝炎的发生与病毒变异无关，而与HBV复制失抑制后的再活跃相关。

表1 拉米夫定的疗程与停药后肝炎发生的关系————————————————————————

用药时间例数发生停药后肝炎的例数(%)

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52-104周131(7.7%) 105-156周101(10.0%) 157-209周143(21.4%)

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讨论

据国外文献报道，慢性乙型肝炎拉米夫定治疗停药后，大约有13%-19%的患者发生急性恶化。为了研究“拉米夫定停药后肝炎”的发病率、严重程度、持续时间和病毒学特性，Honkoop等在2000年对41例停用拉米夫定治疗的患者进行了至少6个月的观察。

Honkoop等定义的拉米夫定停药后肝炎为：至少接受了3个月的拉米夫定治疗，且停药6个月或更长时间内发生血清ALT升高至正常上限3-10倍以上。他们观察到拉米夫定治疗停药后的41例患者中有7例发生拉米夫定停药后肝炎。在ALT升高之前，首先可见到DBV-DNA的升高，然后血清ALT升高达峰值。平均ALT峰值为997U/L。2例患者(5%)发展为肝功能衰竭。治疗后ALT恢复到19-104U/L(中位数为36U/L)，ALT峰值出现时间的中位数于拉米夫定停药后16周（7-44周）。这7例患者中，有6例在治疗期间HBVDNA阴转，仅有1例患者，尽管其依从性很好，但在整个治疗期间HBVDNA一直没有达到检测不到的水平，并且在治疗期间再次上升。第二次的上升被发现是与变异病毒的出现有关。经序列分析显示，在逆转录酶基因的YMDD序例，蛋氨酸被异亮氨酸代替(Met552→Ile552)，证实其存在HBV的YMDD变异。该患者停药后8周再次检测病毒序列时，已恢复了100%为野毒株(YMDD)。所有7例拉米夫定停药后肝炎的患者在ALT峰值时进行HBV的序例分析，检测到的HBV均为野毒株，未发现变异株。

Honkoop等还对这些拉米夫定停药后肝炎患者再次应用拉米夫定治疗的情况进行了观察。他们认为，在ALT峰值时HBVDNA水平是较高的。为了减少肝功能衰竭的风险，对2例出现黄疸的患者重新应用了拉米夫定治疗。治疗后2例患者的HBVDNA均于2周内转阴，血清ALT和胆红素在1周之内开始明显下降，并且在随后两个月内发生HBeAg/抗-HBe的血清学转换。5例未出现黄疸的患者未再应用拉米夫定治疗，这些病例均自限性好转，但是没有达到血清转换。

Honkoop等认为拉米夫定停药后肝炎的发生率为17%，5%的患者可发生伴有黄疸的严重肝炎。拉米夫定停药后肝炎的发病机制可能为拉米夫定治疗后患者的辅助性T细胞的应答提高，对反跳的病毒复制的免疫反应所致。

我国郭亚兵等报道了3例用拉米夫定治疗3-12个月的患者，停药后发生慢性HBV加重。其中2例同时应用α干扰素；停药后2-12个月(平均6个月)病情加重，出现重型乙型肝炎，1例死亡。用错配PCR-RFLP检测这3例患者HBVP基因区的YMDD变异，这3例患者拉米夫定治疗前后的血清中均未检测出HBVYMDD变异株。

我们的研究结果与以往的报道相似。拉米夫定停药后肝炎的发生率为13.5%，平均发生时间为20周，其发病原因与病毒变异无明显相关性，而与HBV复制失抑制后的再活跃相关。除此之外，我们还观察到，HBeAg/抗-HBe的血清转换疗效并不持久，达到血清转换的患者停药后，仍有23.1%可发生停药后肝炎，因此，是否将HBeAg的血清转换作为拉米夫定停药的指标有待进一步探讨。另外，停药后肝炎的发生与拉米夫定的疗程可能有相关性，疗程越长，发生率越高。我们也同样观察到，对一些拉米夫定停药后肝炎的患者再次给予拉米夫定治疗，可再次获得疗效。甘草酸类制剂也可用于停药后肝炎的治疗，这可能是由于该类药物的肾上腺皮质激素样作用，抑制免疫反应，减轻肝细胞的炎症有关。

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