食品毒理学评价程序标准思维导图

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2023-02-20

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卫生标准

食品卫生标准

食品毒理学评价程序标准

毒理学

食品卫生标准

毒理学评价程序标准：本程序包括四个阶段，即急性毒性试验，蓄积毒性和致突变试验，亚慢性毒性（包括繁殖、致畸）试验和代谢试验，慢性毒性（包括致癌）试验。凡属我国创制的新化学物质，一般要求进行四个阶段的试验。

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思维导图大纲

毒理学评价程序标准：

本程序包括四个阶段，即急性毒性试验，蓄积毒性和致突变试验，亚慢性毒性（包括繁殖、致畸）试验和代谢试验，慢性毒性（包括致癌）试验。

凡属我国创制的新化学物质，一般要求进行四个阶段的试验。特别是对其中化学结构提示有慢性毒性或致癌作用可能者，产量大、使用面积广、摄入机会多者，必需进行全部四个阶段的试验。同时，在进行急性毒性、90天喂养试验和慢性毒性（包括致癌）试验时，要求用两种动物。

凡属与已知物质（指经过安全性评价并允许使用者）的化学结构基本相同的衍生物，则可根据第一、二、三阶段试验的结果，由有关专家进行评议，决定是否需要进行第四阶段试验。

凡属我国仿制的而又具有一定毒性的化学物质，如多数国家已允许使用于食品，并有安全性证据，或世界卫生组织已公布每人每日允许摄入量（即ADI，以下简称日许量）者，同时生产单位又能证明我国产品的理化性质、纯度和杂质成份及含量均与国外产品一致，则可以先进行第一、二阶段试验。如试验结果与国外相同产品一致，一般不再继续进行试验，可进行评价。如评价结果允许用于食品，则制定日许量。凡在产品质量或试验结果方面与国外资料或产品不一致，则应进行第三阶段试验。

第一阶段：急性毒性试验

目的：

一、了解受试物的毒性强度和性质；

二、为蓄积性和亚慢性试验的剂量选择提供依据。

试验项目：

1.用霍恩氏法、机率单位法或寇氏法，测定经口半数致死量（LD50）。如剂量达10克/公斤体重仍不引起动物死亡，则不必测定半数致死量。

2.必要时进行七天喂养试验。以上两个项目均分别用两种性别的小鼠或大鼠。

结果判定：

1.如LD50或七天喂养试验的最小有作用剂量小于人的可能摄入量的10倍者，则放弃，不再继续试验。

第二阶段：蓄积毒性和致突变试验

蓄积毒性试验（凡急性毒性试验LD50大于10克/公斤体重者，则可不进行蓄积毒性试验）：

目的：了解受试物在体内的蓄积情况。

试验项目：

1.蓄积系数法。用两种性别的大鼠或小鼠，各20只。

2.二十天试验法。用两种性别的大鼠或小鼠，每个剂量组雌雄各10只。以上两种方法任选一种。

结果判定：

1.蓄积系数（K）小于3，为强蓄积性；蓄积系数大于或等于3，为弱蓄积性。

2.如1/20LD50组有死亡，且有剂量——反应关系，则为强蓄积性；仅1/20LD50组有死亡，则为弱蓄积性。

致突变试验：

目的：对受试物是否具有致癌作用的可能性进行筛选。

试验项目分为以下四类：

2.微核试验和骨髓细胞染色体畸变分析试验中任选一项。

3.显性致死试验：睾丸生殖细胞染色体畸变分析试验和精子畸形试验中任选一项。

4.DNA修复合成试验。

根据受试物的化学结构、理化性质以及对遗传物质作用终点的不同，并兼顾体外的体内试验以及体细胞和生殖细胞的原则，在以上四类中选择三项试验。

结果判定：

1.如三项试验均为阳性，则无论蓄积毒性如何，均表示受试物很可能具有致癌作用，一般应予以放弃。

2.如其中两项试验为阳性，而又有强蓄积性，则一般应予以放弃；如为弱蓄积性，则由有关专家进行评议，根据受试物的重要性和可能摄入量等，综合权衡利弊再作出决定。

3.如其中一项试验为阳性，则再选择二项其他致突变试验（包括枯草杆菌试验、体外培养淋巴细胞染色体畸变分析、果蝇隐性致死试验、DNA合成抑制试验和姐妹染色单体互换试验等）。如此两项均为阳性，则无论蓄积毒性如何，均应予以放弃；如有一项为阳性，而为弱蓄积性，则可进入第三阶段试验。

4.如三项试验均为阴性，则无论蓄积毒性如何，均可进入第三阶段试验。

第三阶段：亚慢性毒性和代谢试验

亚慢性毒性试验

目的：

1.观察受试物以下同剂量水平较长期喂养对动物的毒性作用性质和靶器官，并确定最大无作用剂量。

2.了解受试物对动物繁殖及对子代的致畸作用。

3.为慢性毒性和致癌试验的剂量选择提供依据。

4.为评价受试物能否应用于食品提供依据。

试验项目：

1.90天喂养试验。

2.喂养繁殖试验。

3.喂养致畸试验。

4.传统致畸试验。

前三项试验可用同一批动物（一般用两种性别的大鼠。传统致畸试验用两种性别的大鼠和/或小鼠）进行。关于喂养致畸和传统致畸试验的选择，可根据受试物的性质而定。任何一种致畸试验的结果已能作出明确评价时，不要求作另一种致畸试验。但在结果不足以作出评价时，或有关专家共同评议后认为需要时，再进行另一种致畸试验。

结果判定：如以上试验中任何一项的最敏感指标的最大无作用剂量（以毫克/公斤体重计）：

1.小于或等于人的可能摄入量的100倍者，表示毒性较强，应予以放弃。

2.大于100倍而小于300倍者，可进行慢性毒性试验。

3.大于或等于300倍者，则不必进行慢性试验，可进行评价。

代谢试验

目的：

1.了解在体内的吸收、分布和排泄速度以及蓄积性。

2.寻找可能的靶器官。

3.为选择慢性毒性试验的合适动物种系提供依据。

4.了解有无毒性代谢产物的形成。

试验项目：对于我国创制的化学物质或是与已知物质化学结构基本相同的衍生物，至少应进行以下几项试验：

1.胃肠道吸收。

2.测定血浓度，计算生物半减期和其他动力学指标。

3.主要器官和组织中的分布。

4.排泄（尿、粪、胆汁）。有条件时可进一步进行代谢产物的分离和鉴定。

对于世界卫生组织等国际机构已认可或两个及两个以上经济发达国家已允许使用的以及代谢试验资料比较齐全的物质，暂不要求进行代谢试验。对于属于人体正常成份的物质可不进行代谢试验。

第四阶段：慢性毒性（包括致癌）试验

目的：

1.发现只有长期接触受试物后才出现的毒性作用，尤其是进行性或不可逆的毒性作用以及致癌作用。

2.确定最大无作用剂量，对最终评价受试物能否应用于食品提供依据。

试验项目：可将两年慢性毒性试验和致癌试验结合在一个动物试验中进行。用两种性别的大鼠或小鼠。

结果判定：如慢性毒性试验所得的最大无作用剂量（以毫克/公斤体重计）：

1.小于或等于人的可能摄入量的50倍者，表示毒性较强，应予放弃。

2.大于50倍而小于100倍者，需由有关专家共同评议。

3.大于或等于100倍者，则可考虑允许使用于食品，并制定日许量。如在任何一个剂量发现有致癌作用，且有剂量反应关系，则需由有关专家共同评议，以作出评价。

本程序（试行）内未作具体规定者，凡属地方产品，由省、自治区、直辖市食品卫生监督检验机构征求有关专家意见，确定试验方案；凡属全国范围内销售的产品，则由省、自治区、直辖市食品卫生监督检验机构提出试验方案后，报卫生部食品卫生监督检验所审定。

各地按本程序（试行）进行毒理学试验的单位需由当地省、市、自治区食品卫生监督检验机构提名，报请当地卫生行政部门认可，并报卫生部卫生防疫司及卫生部食品卫生监督检验所备案。

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