由于感染性发热是发热中最常见的原因，通常占50%～60%，感染性疾病中又以细菌感染最多见，因此应首先考虑。白细胞总数升高，分类中以成熟中性粒细胞为主，伴中性粒细胞核向左移，成熟中性粒细胞内见中毒颗粒，以及中性粒细胞碱性磷酸酶活性、积分值升高，通医学教`育网搜集整理常提示为细菌性感染（少数见于中性粒细胞性类白血病反应）。但感染性疾病中的结核、伤寒、副伤寒、病毒感染、疟疾等白细胞总数并不增多，应结合临床症状、体征、热型和病程等综合分析，并做选择性实验室检查加以鉴别。
一般来说，病毒性感染自然病程通常不超过3周，NAP活性及积分值降低或阴性。疟疾有典型症状、特殊热型，血或骨髓中找到疟原虫，均有助于诊断。阿米巴肝脓肿可引起高热，肝脏B超检查及肝穿刺引流可明确诊断。细菌感染可为局部，亦可为全身感染，引起长期不明原因发热的常见原因有结核、伤寒、副伤寒、感染性心内膜炎、败血症等，可通过血培养、Widal反应、PPD试验、超心声动图等进行鉴别。
根据症状、体征及辅助检查来确定感染部位。如发热伴咽痛、扁桃体肿大、白细胞升高为急性化脓性扁桃体炎；发热、咳嗽、胸痛可能为肺炎，摄胸片可明确诊断；发热伴大量脓臭痰提示为肺脓肿；发热伴右上腹痛、黄疸，提示为胆囊炎、胆石症；发热伴寒战、尿频、尿急、医学教`育网搜集整理尿痛、腰痛，结合尿液检查可诊断为急性肾盂肾炎；发热伴咽痛及肝、脾、淋巴结肿大，结合血涂片中有异常淋巴细胞，血嗜异性凝集试验阳性，可诊断为传染性单核细胞增多症；发热伴头痛、恶心、呕吐、意识改变，提示为中枢神经系统感染，如脑炎、脑膜炎、脑型疟疾；发热伴皮疹、关节痛、脾肿大及明显全身毒性症状，提示为败血症，可行血培养、骨髓培养加以确诊。
结缔组织病发热是第二位常见发热原因，约占15%～18%，常见疾病有系统性红斑狼
疮（SLE）、类风湿关节炎、风湿热、混合性结缔组织病及各种血管炎。疑为SLE者，应查ANA、抗ds.DNA抗体、总补体CH50、补体C3、补体C4等；疑为混合医学教`育网搜集整理性结缔组织病，应查抗RNP抗体；疑为类风湿关节炎，应查RF；疑为风湿热，应查血沉（ESR）、抗链球菌溶血素0试验（ASO）等。
引起发热的血液系统肿瘤有急性白血病、恶性淋巴瘤及恶性组织细胞病，其他发热的实体瘤有肾癌、肝癌、肺癌等。骨髓涂片对白血病有确诊价值；淋巴结活检对诊断淋巴瘤至关重要；血液、骨髓或淋巴结活检找到异常组织细胞或巨多核组织细胞有助于恶性组织细胞病的诊断；胸、腹部CT扫描是筛检其他实体瘤的重要手段。
当以上各种检查未能证实发热原因，各种抗感染药物治疗无效，可停用各种抗菌药物及其他可能引起发热的药物，观察3～4天的体温变化，若停药后高热逐渐退至正常，可确诊为药物热。
若临床上高度怀疑为某一疾病，但无病原学或组织学证据，可行诊断性治疗。一般应为特异性治疗，如抗结核治疗、抗疟治疗、抗阿米巴治疗。如上纵隔肿块医学教`育网搜集整理病人不愿开胸活检，可按淋巴瘤治疗，试验性治疗有效，可证实诊断。若病人长期反复高热，高热时伴关节痛、一过性皮疹，但全身状况良好，实验室检查除白细胞升高、血沉增快外，无其他异常，对各种抗生素治疗无效，而试用皮质激素可以退热，缓解病情，则可诊断为变应性亚败血症。
注意对所有高热病人在未明确诊断之前，不要轻易应用抗生素及退热药，更不能使用肾上腺皮质激素，以免掩盖病情、贻误诊断和治疗，应在查明发热原因后对因治疗。
