(1)凋亡信号转导 当细胞内外的凋亡诱导因素与被作用的细胞受体结合后，细胞产生复杂的生化反应，并形成与凋亡有关的第二信使：cAMP 、Ca2+ 、神经酰胺等信号分子形成死亡信号。
(2)凋亡基因激活 调控的凋亡基因在接受死亡信号后，开始按预定程序启动，并合成执行凋亡所需的各种酶和相关物质。
(3)凋亡的执行(共同通路)凋亡的主要执行者有两类酶：核酸内切酶( endogenous nuclease Dnase )鈥敵沟灼苹迪赴纳锩钕低�; Caspases 3 鈥斚赴慕峁谷娼馓濉�
(4)凋亡细胞的清除 凋亡后细胞可以被邻近巨噬细胞分解。
2.凋亡时细胞的主要变化(详见病理学部分凋亡)
凋亡作为一种生理性、主动的细胞死亡，它的死亡过程和形态变化与细胞坏死有显著的差别。
(1)形态学改变
① 实体细胞凋亡时，其表面微绒毛消失，与周围细胞脱接触。
②凋亡细胞胞浆开始脱水产生空泡，并与胞膜融合，出现胞膜空泡化( blebbing )。
③因水份丧失出现细胞固缩( condensation )、核固缩和发芽。
④ 在细胞凋亡末期，碎裂的核物质由一薄层胞浆包被，形成所谓的凋亡小体( apoptotic body )。
在凋亡的整个过程中，没有细胞的内容物的外漏，因此也不伴有局部的炎症反应。
(2)生化改变
① DNA 的片段化 由于核酸内切酶激活，基因组的 DNA 在核小体连接区发生非随机性降解，产生寡核小体片段，其大小相当于核小体( 160 ～ 200bp )的倍数。在琼脂糖凝胶电泳中可见特征性的"梯"状( ladder pattern )条带。
② 钙超载 在 80 年代人们发现用糖皮质激素诱导胸腺细胞凋亡时发现凋亡的细胞内游离 Ca2+ 浓度显著上升。用 Ca2+ 载体 A23187 ，人为提高 B 淋巴细胞内 Ca2+ 的水平，可诱导 B 淋巴细胞的凋亡。而用钙络合剂降低细胞内水平，能阻止凋亡发生。后发现凋亡细胞存在钙超载现象。 Ca2+ 在细胞凋亡中充当凋亡信号传递的角色。
③ 内源性核酸内切酶激活 在凋亡时，细胞核内的核酸内切酶常常被激活，从无活性状态变成有活性，多数核酸内切酶是一种二价金属离子依赖性酶， Ca2+ /Mg2+ 可增加酶的活性，而 Zn2+ 能抑制它的活性。当然在某些细胞内也存在非二价金属离子依赖性核酸内切酶。 Zn2+ 也不能抑制其活性。
除了上述外，还有可出现细胞膜磷脂酰丝氨酸外翻(由细胞膜内侧转向膜外侧)、 caspase 激活、蛋白激酶 C ( PKC )活化等。
3.诱导细胞凋亡的相关因素
(三) 细胞凋亡的发生机制
细胞凋亡是一个复杂的过程，根据对 Caspase 依赖程度，可以把细胞凋亡过程分为： Caspase 依赖和非 Caspase 依赖两种。例如，细胞内钙超载也是细胞凋亡的重要机制，如 TNF ，抗 CD3 抗体、 TCDD 等引起细胞凋亡是钙依赖过程。凋亡发生时胞浆内钙浓度显著增加，并通过 4 个途径引起和促进细胞凋亡。
(1)概念 Caspase 属于半胱氨酸蛋白酶家族，有 14 个成员，分别命名 caspase 1-14 。
(2)分类
1) Caspase ：ICE (Inteleukin-1尾-converting enzyme) 亚家族( -1,-4,-5 )不参与细胞凋亡; ced-3 亚家族(-2,-3,-6,-7,-8,-9,-10)与细胞凋亡。 其信号通路可以分为 内通路和外通路和共同通路。
2) ced-3 亚家族：上游(如 caspase-2,-8 ,-9, -10 )( 启始 Caspases ) 下游(如 caspase-3,-6,-7 )(共同通路)( 效应 Caspases ) 。
(3)结构与活化
Caspases 酶原包含三个结构域： NH2 末端结构域( Prodomain )、约 20KD 大亚基和约 10KD 小亚基。酶原的激活需要在大小亚基和 N 末端结构域内进行切割，然后大小亚基形成异源二聚体，并进而形成具有两个独立活性位点的四聚体，这就是被激活的酶。
(4) 特点
活化的 Caspase 具有严格的底物特异性，能特异性剪切天冬氨酸残基后的肽键( Asp-X )。使细胞凋亡过程中发生专一性蛋白质降解，导致其功能的丧失或结构变化。
(5)执行者 ( Executioner )底物降解
活化的 Caspase 可以对细胞凋亡抑制蛋白、细胞结构蛋白， DNA 修复、 mRNA 拼接和 DNA 复制等相关核酸酶等进行降解。通过有效的降解，活化的 caspase 能切断凋亡细胞与周围细胞的联络、重组细胞骨架、关掉 DNA 复制和修复机器、破坏 DNA 和核结构，在细胞凋亡过程中起着重要作用。所以有人称 Caspase 是凋亡的执行者 ( Executioner )
2.死亡受体( death receptor, DR )通路 (外通路 )
(1)概念 死亡受体是一类通过与相应配体结合，传递细胞凋亡信号的细胞膜蛋白。它包括 TNFR 、 Fas 、 DR3 、 DR4 、 DR5 等。 这些受体除了具有富集半胱氨酸的胞外结构域外，其胞浆区内包含由 60-80 个氨基酸组成的死亡结构域( death domain, DD )。后者能传递死亡受体诱发的一系列细胞凋亡信号，尤其是活化 caspase。
(2)通路机制
例如， Fas 配体( Fas L )以同三聚体形式与 Fas 的 DD 交联、结合成簇。之后，与相应的伙伴蛋白( adaptor )的 DD 结合，其最重要的伙伴蛋白是 FADD ( Fas-associated death domain )。 FADD 不仅通过其分子中的 DD 结构与 Fas 结合;同时， FADD 通过其死亡效应结构域( death effector domain ， DED )与 caspase 的 DED 相互作用。 TNFR1 与 TRADD 、 FADD 结合。最后，导致 caspase-8 形成寡聚体，并且自身活化。活化的 caspase-8 使 caspase -3 活化，细胞凋亡。
但是死亡受体中的 TNFR1 和 DR3 被激活后，还可以通过激活 NF- 魏 B 和 c-Jun N 端激酶( JUK )信号转导通路产生对细胞的保护作用和抗凋亡的作用。
3.线粒体途径(内通道)
是指细胞在应激或受到细胞毒、化疗药物( 凋亡诱导信号) 作用时，会导致线粒体的破坏， 使线粒体内外膜之间通透性转运孔(mitochondrial permeability transition pore,MPT)开放，造成线粒体膜的通透性增加、线粒体肿胀、线粒体内膜的跨膜电位(△Ym)下降。受损的线粒体将细胞凋亡的启动因子鈥斚赴� C 释放到胞浆中。在 ATP 的参与下，胞浆内细胞色素C(cyto-c)与Apaf-1 结合并使之活化。后者经其 CARD ( caspase recruitment domain )结构域与 caspase-9 前体的原结构域结合，导致 caspase-9 的自身剪切和活化。细胞色素C、Apaf-1和 caspase-9 前体组成的全酶( holoenzyme )复合物称为"凋亡体"( apoptosome )。活化的 caspase-9 使caspase-3 活化。
除了细胞色素 C 外，线粒体也释放其它凋亡诱导分子，如：凋亡诱导因子( apoptosis-inducing factor, AIF )也能直接使 caspase-3 活化。
4.活化 caspase-3 (共同通路)(凋亡执行)
(1)使 caspase-6 活化，活化的 caspase-6 可以使 caspase-7 活化，活化的 caspase-7 具有剪切 CAD 抑制物( inhibitor of CAD, ICAD )转变成 caspase 活化的 DNA 酶( CAD )， CDA 进入细胞核内降解 DNA ，细胞发生凋亡。
(2)活化的 caspase-3 可以使 caspase-9 活化，形成正反馈。
(3)活化的 caspase 具有剪切细胞内的结构蛋白，细胞发生凋亡。
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