质量控制与质量保证脑图思维导图

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2023-12-18

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质量控制

质量保障

质量管理

质量控制实验室管理，检验留样管理等相关内容整理与讲解

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思维导图大纲

质量控制实验室的管理

质量控制实验室应当配备药典、标准图谱等必要的工具书，以及标准品或对照品等相关的标准物质。

条质量控制实验室的文件应当符合第八章的原则，并符合下列要求: (一)质量控制实验室应当至少有下列详细文件: 1.质量标准; 2.取样操作规程和记录; 3.检验操作规程和记录(包括检验记录或实验室工作记事簿); 4检验报告或证书; 5.必要的环境监测操作规程、记录和报告; 6必要的检验方法验证报告和记录: 7.仪器校准和设备使用、清洁、维护的操作规程及记录。 (二)每批药品的检验记录应当包括中间产品、待包装产品和成品的质量检验记录，可追溯该批药品所有相关的质量检验情况; (三)宜采用便于趋势分析的方法保存某些数据(如检验数据、环境监测数据、制药用水的微生物监测数据);(四)除与批记录相关的资料信息外，还应当保存其他原始资料或记录，以方便查阅。

物料和不同生产阶段产品的检验应当至少符合以下要求:(一)企业应当确保药品按照注册批准的方法进行全项检验;(二)符合下列情形之一的，应当对检验方法进行验证: 1.采用新的检验方法; 2.检验方法需变更的; 3.采用《中华人民共和国药典》及其他法定标准未收载的检验方法; 4.法规规定的其他需要验证的检验方法。

物料和不同生产阶段产品的检验应当至少符合以下要求: (三)对不需要进行验证的检验方法，企业应当对检验方法进行确认，以确保检验数据准确、可靠; (四)检验应当有书面操作规程，规定所用方法、仪器和设备，检验操作规程的内容应当与经确认或验证的检验方法一致; (五)检验应当有可追溯的记录并应当复核，确保结果与记录一致。所有计算均应当严格核对。

物料和不同生产阶段产品的检验应当至少符合以下要求:(六)检验记录应当至少包括以下内容: 1.产品或物料的名称、剂型、规格、批号或供货批号，必要时注明供应商和生产商(如不同)的名称或来源: 2.依据的质量标准和检验操作规程; 3.检验所用的仪器或设备的型号和编号: 4.检验所用的试液和培养基的配制批号、对照品或标准品的来源和批号; 5.检验所用动物的相关信息; 6.检验过程，包括对照品溶液的配制、各项具体的检验操作、必要的环境温湿度; 7.检验结果，包括观察情况、计算和图谱或曲线图，以及依据的检验报告编号: 8.检验日期: 9.检验人员的签名和日期; 10.检验、计算复核人员的签名和日期。

物料和不同生产阶段产品的检验应当至少符合以下要求: (七)所有中间控制(包括生产人员所进行的中间控制)，均应当按照经质量管理部门批准的方法进行，检验应当有记录; (八)应当对实验室容量分析用玻璃仪器、试剂、试液、对照品以及培养基进行质量检查; (九)必要时应当将检验用实验动物在使用前进行检验或隔离检疫。饲养和管理应当符合相关的实验动物管理规定。动物应当有标识，并应当保存使用的历史记录。

企业按规定保存的、用于药品质量追溯或调查的物料、产品样品为留样。用于产品稳定性考察的样品不属于留样。留样应当至少符合以下要求: (一)应当按照操作规程对留样进行管理; (二)留样应当能够代表被取样批次的物料或产品

检验的管理

一、取样取样是指为某一特定目的，从某一物料或产品的总体物质中，抽取部分具有代表性作为样品的操作。取样规程应与取样的目的、物料及产品相适应，防止造成所抽取样品的物料、产品、样品的污染和交叉污染。(一)取样人员 (二)取样方法及原则(三)抽样方案(四)取样量(五)取样方法(六)分样方法二、检验三、记录与报告

留样管理

留样指企业按规定保存的、用于药品质量追溯或调查的物料、产品样品。用于产品持续稳定性考察的样品属于考察样品，不属留样。留样管理的内容包括留样要求、留样范围、留样包装、留样储存条件、留样期限、留样观察等内容。

物料与产品的放行及不合格品的处理

物料的放行应当至少符合以下要求: (一)物料的质量评价内容应当至少包括生产商的检验报告、物料包装完整性和密封性的检查情况和检验结果; (二)物料的质量评价应当有明确的结论，如批准放行、不合格或其他决定;(三)物料应当由指定人员签名批准放行。

产品的放行应当至少符合以下要求: (一)在批准放行前，应当对每批药品进行质量评价，保证药品及其生产应当符合注册和本规范要求，并确认以下各项内容: 1.主要生产工艺和检验方法经过验证; 2.已完成所有必需的检查、检验，并综合考虑实际生产条件和生产记录; 3.所有必需的生产和质量控制均已完成并经相关主管人员签名: 4.变更已按照相关规程处理完毕，需要经药品监督管理部门批准的变更已得到批准; 5.对变更或偏差已完成所有必要的取样、检查、检验和审核; 6.所有与该批产品有关的偏差均已有明确的解释或说明，或者已经过彻底调查和适当处理;如偏差还涉及其他批次产品，应当一并处理。 (二)药品的质量评价应当有明确的结论，如批准放行、不合格或其他决定;(三)每批药品均应当由质量受权人签名批准放行; (四)疫苗类制品、血液制品、用于血源筛查的体外诊断试剂以及国家食品药品监督管理局规定的其他生物制品放行前还应当取得批签发合格证明。

持续的稳定性考察管理

考察批次数和检验频次应当能够获得足够的数据，以供趋势分析。通常情况下，每种规格、每种内包装形式的药品，至少每年应当考察一个批次，除非当年没有生产。

持续稳定性考察的时间应当涵盖药品有效期，考察方案应当至少包括以下内容: (一)每种规格、每个生产批量药品的考察批次数; (二)相关的物理、化学、微生物和生物学检验方法，可考虑采用稳定性考察专属的检验方法; (三)检验方法依据; (四)合格标准; (五)容器密封系统的描述: (六)试验间隔时间(测试时间点); (七)储存条件(应当采用与药品标示储存条件相对应的《中华人民共和国药典》规定的长期稳定性试验标准条件); (八)检验项目，如检验项目少于成品质量标准所包含的项目，应当说明理由。

稳定性试验目的是指考察药品研制和生产的原料药物、原料药、制剂或生物制品在温度、湿度、光线的影响下，随时间变化的规律，为药品的生产工艺、处方、包装、贮存、运输条件提供科学依据，也是制定产品质量标准的基础，通过试验建立药品的有效期。持续的稳定性考察目的是在有效期内监控已上市药品的质量，以发现药品与生产相关的稳定性问题(如杂质含量或溶出度特性的变化)，并确定药品能够在标示的储存条件下，符合质量标准的各项要求。持续稳定性考察与稳定性试验的差别。

变更控制

应当建立操作规程，规定原辅料、包装材料、质量标准、检验方法、操作规程、厂房、设施、设备、仪器、生产工艺和计算机软件变更的申请、评估、审核、批准和实施。质量管理部门应当指定专人负责变更控。

变更是指已上市药品的药品，在药品注册管理事项和生产监管事项上的变更。主要包括注册标准、原料药和制剂的生产工艺、生产场地、原料药的供应商、制剂处方中辅料和药包材、生产批量、有效期和贮藏条件等关键因素发生的变化。在药品生产管理过程中，为避免随意变更，防止造成不利影响及导致不期望的后果，确保产品质量稳定，便于追溯，使变更后生产管理与质量控制仍处于受控制状态，须对变更进行控制。

改变原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产工艺、主要生产设备以及其他影响药品质量的主要因素时，还应当对变更实施后最初至少三个批次的药品质量进行评估。如果变更可能影响药品的有效期，则质量评估还应当包括对变更实施后生产的药品进行稳定性考察。

(一)变更类型永久性变更与临时性变更计划性变更与紧急性变更行政变更与内部变更 (二)变更类别重大变更中等变更微小变更

变更实施时,应当确保与变更相关的文件均已修订。

质量管理部门应当保存所有变更的文件和记录。

偏差处理

各部门负责人应当确保所有人员正确执行生产工艺、质量标准、检验方法和操作规程，防止偏差的产生。

一、认知偏差偏差是指影响关键工艺属性参数、关键质量属性的要素偏离规范或无法纠正的差异情况。二、偏差处理的意义防止偏差再次发生避免事故确保实施GMP的符合性降低质量风险三、偏差的类型与类别(一)偏差的类型(二)偏差的类别重大偏差次要偏差轻微偏差。

纠正和预防措施

企业应当建立纠正措施和预防措施系统，对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势等进行调查并采取纠正和预防措施。调查的深度和形式应当与风险的级别相适应。纠正措施和预防措施系统应当能够增进对产品和工艺的理解，改进产品和工艺。

一、认知纠正和预防措施纠正措施(corrective action)是指消除已发现的不符合和不良原因所采取的措施，防止问题再次出现。预防措施(preventive action)是指消除潜在的不符合或其他隐患所采取的措施，防止问题出现。纠正和预防措施，简称“CAPA”，是“纠正措施”和“预防措施”的首个英文字母缩写组合。

供应商的管理

现场质量审计应当核实供应商资质证明文件和检验报告的真实性，核实是否具备检验条件。应当对其人员机构、厂房设施和设备、物料管理、生产工艺流程和生产管理、质量控制实验室的设备、仪器、文件管理等进行检查，以全面评估其质量保证系统。现场质量审计应当有报告。

必要时，应当对主要物料供应商提供的样品进行小批量试生产，并对试生产的药品进行稳定性考察。

质量管理部门对物料供应商的评估至少应当包括:供应商的资质证明文件、质量标准、检验报告、企业对物料样品的检验数据和报告。如进行现场质量审计和样品小批量试生产的，还应当包括现场质量审计报告，以及小试产品的质量检验报告和稳定性考察报告。

改变物料供应商，应当对新的供应商进行质量评估;改变主要物料供应商的，还需要对产品进行相关的验证及稳定性考察。

产品的追溯管理

1.追溯系统基于药品生产企业的产品追溯码、文件记录、相关软硬件设备和通信网络,实现现代信息化管理并可获取产品追溯过程中相关数据的集成。

2.追溯参与方在供应链中从事药品生产的前处理、生产加工,包装，仓储、运输、配送、销售、消费(使用)等相关业务的组织或个人。

3.追溯单元需要对药品生产历史,应用情况或所处位置的相关信息进行记录,标识并可追溯的单个产品、同一批次产品或同一品类产品。

4.基本追溯信息能够实现药品追溯系统中各参与方之间有效链接的必需信息。这些信息可以是责任主体备案信息,产品名称、产品唯一代码,追溯单元,追溯码等。药品上市许可持有人、药品生产企业应当建立并实施药品追溯制度，按照规定赋予药品各级销售包装单元追溯标识，通过信息化手段实施药品追溯，及时准确记录、保存药品追溯的数据，并向药品追溯的协同服务平台提供追溯信息。

5.扩展追溯信息除药品基本追溯信息外，与产品追溯相关的其他信息,可以是产品质量或用于商业目的的信息，这些信息可以是生产流程、参与人员及时间等信息。

产品质量的回顾分析

应当按照操作规程，每年对所有生产的药品按品种进行产品质量回顾分析，以确认工艺稳定可靠，以及原辅料、成品现行质量标准的适用性，及时发现不良趋势，确定产品及工艺改进的方向。应当考虑以往回顾分析的历史数据，还应当对产品质量回顾分析的有效性进行自检。当有合理的科学依据时，可按照产品的剂型分类进行质量回顾，如固体制剂、液体制剂和无菌制剂等。回顾分析应当有报告。企业至少应当对下列情形进行回顾分析。