9401生物制品生物活性/效价测定方法验证指导原则思维导图

U150547098

2024-08-19

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指导原则

验证策略

验证方案

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思维导图大纲

验证方案

验证设计

样品的选择

所需样品的类型及数量

实验变异来源的考量

样品的制备

试验内影响因素

开发阶段所确定的实验条件（温度、pH、孵育时间等）

实验设计（动物数量、稀释度组数、每个稀释组的重复数、稀释度间隔等）

试验过程

系统适用性和样品适用性要求

统计分析

试验间影响因素

不同分析人员

不同试验时间

不同仪器设备

试剂批次

试验重复策略

验证指标

视具体方法拟定具体的验证指标

合理的可接受标准

根据方法特点和验证目的来确定各验证指标的可接受标准

验证结果是否符合预设标准

等效性检验方案判定验证结果的置信区间是否也符合要求

试验有效性的可接受标准（系统适应性要求）

样品结果有效性可接受标准（样品适用性要求）

数据分析计划

不符合可接受标准时可采取的措施

各验证指标的验证策略

专属性

定义：指在其他成分，如杂质、降解产物、基质等存在时，采用的测定方法不受这些成分的干扰，能准确测定待测物的能力

评价方法

在杂质、降解产物或基质可获得的情况下，往平行稀释的标准品溶液中加入潜在的干扰物，并与未加干扰物的标准品溶液比较测得的相对效价的结果，采用合适的等效性检验方法考察二者剂量--反应曲线的相似性和效价测得结果的一致性。

取基质或待测物结构相似的产品相关产物或非相关物质进行试验，基质、产品相关产物或非相关基质均呈阴性反应。

在杂质、降解产物或基质不能获得的情况下，也可用强光照射、高温、高湿等方式对供试品进行加速破坏，以研究可能存在的降解产物和降解途径对相对效价测定的影响。

相对准确度

定义系指在规定的范围内，测得的相对效价与真实值或参考值接近的程度，一般用相对偏倚(RB，%)或其他适宜指标表示。

评价方法在规定范围内，取标准品或已知效价的供试品稀释至不同的目标效价水平，一般至少需要评估3个效价水平，但为了获得更可靠的结果，推荐评估5个效价水平，每个效价水平分别至少独立测定3次。以效价理论值的对数(横坐标)对其相应的效价测定值的对数(纵坐标)作直线回归。采用每个效价水平测定值的相对偏倚和不同效价水平相对偏倚的变化趋势或其他适宜指标来评价相对准确度，其中相对偏倚的变化趋势可用直线回归方程的斜率进行评价。　　相对偏倚计算公式：RB=（效价测定值/效价理论值-1）*100%。　　LCI为每个效价水平效价测定值的对数平均值的90%置信下限；　　UCI为每个效价水平效价测定值的对数平均值的90%置信上限。

数据要求应报告每个效价水平效价测定值的相对偏倚、直线回归方程的斜率或其他适宜的评价指标，上述指标均应符合验证方案中预先设定的可接受标准。必要时还应报告相对偏倚或其他适宜指标的置信区间。

精密度

定义精密度系指在规定的条件下，同一份均匀供试品，经多次取样测定所得结果之间的接近程度，包括重复性、中间精密度和重现性。由于相对效价测定方法的中间精密度包含重复性考察，因此，本指导原则中主要介绍中间精密度的评价方法，必要时还应进行不同实验室间的重现性考察。相对效价测定方法的精密度一般用几何标准偏差(GSD)或几何变异系数(GCV，%)表示，可采用下述方法或方差分析法(ANONA)进行评价。

数据要求应报告每个效价水平效价测定值的几何标准偏差、几何变异系数或相应的置信区间，几何变异系数应符合验证方案中预先设定的可接受标准。采用方差分析法进行评价时，还可报告各效价水平合并计算后总的几何变异系数，并分析变异来源。

线性

定义通常系指在设计的范围内，测得的相对效价与真实值或参考值之间的线性关系，为与相对准确度相关的稀释线性。

评价方法在规定范围内，取标准品稀释至不同的目标效价水平，通常至少制备3个效价水平的标准品溶液，但推荐评估5个效价水平。以效价理论值的对数（横坐标）对其相应的效价测定值的对数（纵坐标）作图，釆用最小二乘法进行线性回归。

数据要求应列出线性图、直线回归方程、斜率、y轴截距和相关系数。相关系数应符合验证方案中预先设定的可接受标准或直线回归方程的显著性检验应具有统计学意义。

范围

定义系指测定方法能达到一定相对准确度、中间精密度和线性要求时的高低限相对效价水平或量的区间。

评价方法该范围通常来源于稀释线性研究，评估的效价水平应至少涵盖产品效价质量标准的范围。对于稳定性研究或其他特殊情况，可视具体情况适当扩大方法验证的范围。

数据要求应报告相对准确度、中间精密度和线性符合要求时的相对效价水平或量的范围。

耐用性

耐用性也未列入本指导原则的验证要求中，建议在测定方法开发阶段或预验证阶段进行该指标的考察，以确定测定方法的重要实验参数及相应的范围，并建立一系列的系统适用性要求。但对于一些关键因素如孵育时间、孵育温度、细胞代次和细胞数量等在验证时仍需进一步开展耐用性研究，尤其是当这些因素与验证中引入的其他因素有相互作用时。

方法的监控及再验证

相对效价测定方法经过验证后即可开始使用，但仍需对其性能进行持续的监控。最简单的监控方法即是对适宜的参数采用统计过程控制（SPC）图进行持续监控，如标准品的剂量反应曲线和质控品的效价测定值等。这些SPC图可用于识别相对效价测定方法早期的波动或漂移，若在SPC图中观察到任何变化趋势，即应对产生该趋势变化的原因进行调查。　　由于药品生产工艺变更、制剂的组分变更或其他原因需对测定方法进行较大改动时，应根据方法修订的程度确定再验证的范围。相对效价测定方法的再验证包括重新执行一次完整的验证或通过桥接实验来将原始测定方法过渡到修订方法。