乙酰水杨酸短期服用副作用少；长期大量抗风湿则有不良反应。
1.胃肠道反应最为常见。口取可直接刺激胃粘膜，引起上腹不适、恶心、呕吐。血浓度高则刺激延脑催吐化学感应区（CTZ），也可致恶心及呕吐。较大剂量口服（抗风湿治疗）可引起胃溃疡及不易察觉的胃出血（无痛性出血）；原有溃疡病者，症状加重。饭后服药，将药片嚼碎，同服抗酸药如碳酸钙，或服用肠溶片可减轻或避免以上反应。内源性PG对胃粘膜有保护作用，如将PGE2与乙酰水杨酸同服，可减少后者引起的胃出血，其疗效与PGE2的剂量成比例，提示乙酰水杨酸致溃疡可能与它抑制胃粘膜合成PG有关。胃溃疡患者禁用。
2.凝血障碍一般剂量乙酰水杨酸就可抑制血小板聚集，延长出血时间。大剂量（5g/日以上）或长期服用，还能抑制凝血酶元形成，延长凝血酶元时间，维生素K可以预防。严重肝损害、低凝血酶元血症、维生素K缺乏等均应避免服用乙酰水杨酸。手术前一周应停用。
3.过敏反应少数患者可出现荨麻疹、血管神经性水肿、过敏性休克。某些哮喘患者服乙酰水杨酸或其他解热镇痛药后可诱发哮喘，称为“阿司匹林哮喘”，它不是以抗原-抗体反应为基础的过敏反应，而与它们抑制PG生物合成有关。因PG合成受阻，而由花生四烯酸生成的白三烯以及其他脂氧酶代谢产物增多，内源性支气管收缩物质居于优势，导致支气管痉挛，诱发哮喘。肾上腺素治疗“阿司匹林哮喘”无效。哮喘、鼻息肉及慢性荨麻疹患者禁用乙酰水杨酸。
4.水杨酸反应 乙酰水杨酸剂量过大（5g/日）时，可出现头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、视、听力减退，总称为水杨酸反应，是水杨酸类中毒的表现。严重者可出现过度呼吸、酸碱平衡失调，甚至精神错乱。严重中毒者应立即停药，静脉滴入碳酸氢钠溶液以碱化尿液，加速水杨酸盐自尿排泄。
5.瑞夷（Reye）综合征据报道患病毒性感染伴有发热的儿童或青年服用乙酰水杨酸后有发生瑞夷综合征的危险，表现为严重肝功能不良合并脑病，虽少见，但可致死，宜慎用。
