细菌耐药性变异与抗菌药物临床应用研究进展思维导图

凉笙微凉

2023-02-21

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研究进展

临床应用

抗菌药物

耐药性

变异

细菌

　　1992年美国疾病控制中心（CDC）的资料表明，有13300例住院患者，是因为对所使用的抗菌药物耐药，细菌感染得不到控制而死亡。几十年来，人类发明了大量的抗菌药物，目前应用于临床的已不下200种之多，而仍以平均每年10种以上新的抗菌药物问世的速度在增长。

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思维导图大纲

1 细菌耐药性变异的趋势

近年来临床上发现的耐药细菌的变迁有以下6个主要表现：（1）耐甲氧西林的金葡菌（MRSA）感染率增高；（2）凝固酶阴性葡萄球菌（CNS）引起感染增多；（3）耐青霉素肺炎球菌（PRP）在世界范围，包括许多国家和地区传播；（4）出现耐万古霉素屎肠球菌（VRE）感染；（5）耐青霉素和耐头孢菌素的草绿色链球菌（PRS）的出现；（6）产生超广谱β-内酰胺酶（ESBL）耐药细菌变异。

1.1 耐甲氧西林金葡菌（MRSA）

1961年英国首次报道甲氧西林耐药金葡菌（MRSA）后，世界各国大多数地区均有许多报道，当时没有使用甲氧西林的国家也有同样报道，所以推测此基因天然就存在于MRSA中或还有某种因素可以筛选出MRSA。MRSA是多重耐药株，早期就发现它对青霉素、四环素、链霉素、红霉素、林可霉素及氨基糖甙类等耐药。90年代后，全世界各个国家MRSA已上升为62%。而且在耐药谱方面新的MRSA更为广泛，包括了广谱、超广谱β-内酰胺类、氟喹诺酮类、氨基糖甙类、碳青霉烯类等，最近有文献证明三代头孢菌素及氟喹诺酮类的使用是选择MRSA株的重要原因。现已证明新的MRSA的分子水平上与60年代发现的旧的MRSA有不同。MRSA存在MECA的基因，由它编码PBP2’，而PBP2’对所有重要的β-内酰胺类抗菌素的亲和力均下降。PBP2’可以替代四种PBPS的功能，因此MRSA对几乎所有的β-内酰胺类耐药。近来，还发现甲氧西林耐药性的表达调控基因（mecRI、 mecI ）及其辅助基因（femA、femB、femC、femD）这些基因改变与MECA基因协同就使得MRSA对β-内酰胺类具有更高度耐药性。MRSA对氨基糖甙类抗生素耐药的主要机制被认为是该菌同时产生氨基糖甙钝化酮。

1.2 凝固酶阴性葡萄球菌（CNS）

迄今为止，报道最多的凝固酶阴性的葡萄球菌（CNS）仍是表皮葡萄球菌，同时它也是医院内感染败血症的常见细菌。由于该菌可产生大量细胞间脂多糖粘附素(polysaccharide Intercellular Adhesin，PIA)与细胞外粘液样物质(Extracellular Slime Substanece，ESS)，可通过不同途径吸附在导管表面，引致导管所致的感染。CNS中耐甲氧西林菌株十分常见，在治疗上造成了较大困难。另外，在动物实验中已证实PIA、ESS具有干扰宿主防御功能，ESS可抑制B淋巴细胞的遗传性质、使合成免疫球蛋白减少；还可干扰吞噬细胞；可保护包埋在其中的葡萄球菌免受抗生素的作用，由于膜状物形成的生物膜（Biofilm），使得感染灶中细菌可以不断释放，从而引起败血症。

1.3 耐青霉素肺炎球菌（PRP）

肺炎球菌是引起危及生命的院外感染的最主要的病原菌。该菌引起的全球病死率与结核病相似，每年约300～500万人死亡。长期以来该菌一直对青霉素高度敏感，其MIC为0.005～0.001μg/ml。自1967年首次发现耐青霉素肺炎球菌（MIC 0.1μg/ml）后，1997年又发现多重耐药肺炎球菌流行。该菌除对青霉素耐药外，对四环素、红霉素、氯霉素、克林霉素、利福平等多种抗生素耐药。PRP目前增加也十分迅速，各国报告，分别已占肺炎球菌的20%～50%。

PRP耐药机制是肺炎球菌的PBP发生了改变，使其与青霉素的亲合力减低，研究证实细菌是通过遗传转化、吸收并整合来自细胞外的多聚脱氧核苷酸，使得PBP基因中获得异种DNA片段，多达4种PBP发生改变。

1.4 耐万古霉素的屎肠球菌（VRE）

1991年美国统计肠球菌在菌血症中已占第三位，并且还在不断增长。目前，肠球菌耐药谱愈来愈广泛，表现为高水平耐青霉素，高水平耐氨基糖甙类及耐万古霉素，屎肠球菌比粪肠球菌要严重得多。过去治疗肠球菌感染，特别是心内膜炎，用庆大霉素加青霉素或氨苄青霉素，协同效果很好，自从出现对这两类药物高水平耐药后，不得不改用万古霉素。1986年首次报道了耐万古霉素株（VRE），在菌血症中VRE感染死亡率高达20%～100%。

肠球菌的多重耐药性也很严重，它可包括因产生过量的PBP和合成大量β-内酰胺酶，出现高水平耐青霉素。产生各种修饰酶，而耐氨基糖甙类抗菌素及耐万古霉素。

肠球菌耐药基因通过质粒、转座子播散。在体外试验中已证明能成功转移给链球菌、乳酸球菌、单核细胞李斯特菌，特别重要的是金黄色葡萄球菌。所以必须努力控制多重耐药株的播散。

1.5 耐青霉素和耐头孢菌素的草绿色链球菌(PRS)

链球菌最初的分类基础是以其不同溶血能力为依据。在细菌培养中，菌落周围有草绿色溶血环，称甲型或α溶血，这类链球菌亦称草绿色链球菌。以前，认为它们在大多数情况下是以正常菌群定植在咽部，不引起任何症状和疾病，1983年后相继报道由它们引起的脑膜炎，心内膜炎及手术后的软组织感染等，进一步证明，在患者因疾病或治疗后抵抗力下降情况下，可以引起机会性感染。长期以来，青霉素是治疗链球菌病首选药物。近来有关耐青霉素和耐头孢菌素类的草绿色链球菌感染报道增多。所幸，尚未因该菌耐药引致临床和流行病学方面的严重问题。

1.6 超广谱β-内酰胺酶（ESBL）耐药细菌

大多数革兰阴性杆菌对β-内酰胺类的耐药性是由质粒介导的β-内酰胺酶引起，常见者为TEM-1，肺炎克雷伯杆菌主要产生SHV-1，绿脓杆菌主要产生PSE-1，这些酶能分解氨苄西林、羧苄西林、头孢噻吩、头孢孟多、哌拉西林等，但不能产生分解广谱头孢菌素、单环类和头霉菌素类。80年代中期，肺炎克雷伯菌、大肠杆菌、枸橼酸杆菌、沙雷菌、阴沟肠杆菌等开始出现质粒介导广谱β-内酰胺酶，可破坏氧肟类（oxy imino-）β-内酰胺类抗生素，包括头孢噻肟、头孢他啶、头孢曲松及氨曲南等，有些与TEM酶有关，有些和SHV酶有关。这组由质粒介导超广谱β-内酰胺酶，变异速度快，已多达33种。最近，从血培养中发现一株阴沟杆菌对第三代头孢菌素高度耐药，因为基因已由诱导型改变成稳定的、不受约束的结构型头孢菌素酶，它对克拉维酸、他唑巴坦等酶抑制剂也不敏感。这种超广谱β-内酰胺酶细菌产生，可能对人类健康形成重要威胁。目前北京市已发现肺炎克雷伯菌产ESBL株达5%，因此严格管理以防ESBL株播散，是十分重要的问题。

2 抗菌药物研究动态

针对临床中耐药菌株日渐增加的情况，目前抗菌药物主要研究重点就放在对耐药菌有效的新药开发方面。

2.1 β-内酰胺类与β-内酰胺酶抑制剂复合制剂

目前，临床上采用的是不可逆的竞争性β-内酰胺酶抑制剂，该类化合物当与细菌β-内酰胺酶接触后，即作用于它们的活性部位，使其失活。此酶有一个特点是其作用随着时间的延长而效果增强，所以又称为“进行性抑制剂”，现临床应用的克拉维酸（Clavulanic acid）与舒巴坦（Sulbactam）均是这一类酶抑制剂。

2.1.1 克拉维酸

克拉维酸对金葡菌产生的β-内酰胺酶和广泛存在于肠杆菌科细菌、流感杆菌、淋球菌和卡他布汉菌的质粒介导的酶有强大抑制作用；对肺炎杆菌、奇异变形杆菌和脆弱类杆菌所产生的染色体介导的β-内酰胺酶也有快速抑菌效果；对摩根杆菌、沙雷菌、绿脓杆菌等染色体介导的β-内酰胺酶的抑制则差些。

通过克拉维酸对β-内酰胺酶的抑制作用，使氨苄西林、阿莫西林、头孢哌酮等不耐酶的抗生素抗菌谱广增，抗菌作用显著加强。

目前临床上使用的有两类复合制剂。与阿莫西林复合制剂（Augmentin）主要应用于产β-内酰胺酶金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌以及肠球菌属所致的感染，对产β-内酰胺酶的肠杆菌科细菌、流感杆菌、脆弱类杆菌等也有较强活性。现已广泛应用于临床各种感染，大系列患者的总有效率为85%。但它不适用于耐甲氧西林金葡菌感染，另一类是与替卡西林复合制剂（Timentin），其适应证与Augmentin相似。

2.1.2 舒巴坦

舒巴坦（Sulbactam，青霉烷砜）为半合成β-内酰胺酶抑制剂。该药本身对淋球菌和脑膜炎球菌就有较强抗菌活性，MIC分别为0.1～3.2mg/L和0.1～0.2mg/L，但对其他细菌作用差，舒巴坦对β-内酰胺酶Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、和Ⅴ型具有很强的不可逆的抑制作用。而对产Ⅰ型β-内酰胺的细菌如肠杆菌、弗劳第枸橼酸杆菌、普鲁菲登菌无效。

目前应用于临床的舒巴坦的复合制剂有三种，与氨苄西林复合制剂（Unasyn优立新），主要应用于产β-内酰胺酶的金葡菌、表皮葡萄球菌、肠球菌、流感杆菌、淋球菌等感染，其临床效果明显高于氨苄西林与其他半合成青霉素类制剂。第二种制剂为舒巴坦与头孢哌酮复合剂（Sulperazon 舒普生），上海华山医院张婴元等报道，243株耐头孢哌酮细菌中，对舒普生敏感的有129株，说明头孢哌酮加上舒巴坦之后，削弱了细菌的耐药性，使原产生耐药性的部分细菌（53.1%）又重新对头孢哌酮敏感，对肠杆菌科细菌的抗菌活性，该药与头孢他啶、阿米卡星和环丙沙星相仿。第三种复合制剂是舒巴坦双脂的甲苯磺酸盐与氨苄西林的联合制剂（Sultamicillin 舒他西林），肠道吸收良好是此药的特点，可在肠壁被脂酶水解为舒巴坦与氨苄西林，抗菌作用和临床疗效与优立新相仿。医.学教.育网搜.集整理

2.2 对β-内酰胺酶稳定的新一类广谱抗生素

2.2.1 头孢菌素类

头孢菌素类药物开发是抗生素中最快的，品种也越来越多，第一、二、三代已在我国较广泛使用，目前已成功地开发出第四代，其化学结构特点是在头孢烯环的C3引入阳离子季胺基，具有良好的亲水性，药物易透过细菌外膜的膜孔，作用于PBP靶位。该类头孢菌素对TEM、OXA与SHA-A酶有极强的抑制作用，对产染色体β-内酰胺酶的肠杆菌属与绿脓杆菌的假单胞属变异株抗菌活性明显加强。由于它与染色体β-内酰胺酶亲和力低，所以它也不易被酶水解。

头孢吡肟（Cefepime）对金葡菌及产Ⅰ型β-内酰胺酶的产气杆菌及阴沟杆菌作用增强，它主要作用于PBPIa、Ib及PBP2，静注后血清t1/2约2小时，蛋白结合率＜5%，组织分布广，且可维持有效浓度达8～12小时。Modai报道该品可以很好地通过血-脑屏幕，能杀灭脑脊液中肺炎双球菌、金黄色葡萄球菌、克雷伯菌、嗜血流感杆菌及绿脓杆菌，认为它在治疗细菌性脑膜炎时与头孢氨噻肟（Cefotaxime）一样安全。与之适应证相似的同类药品还有头孢匹罗（Cefpirome）。

Cefoselis（FK-037）为更新的第四代头孢菌素，该药抗菌谱更广，对阴性菌作用强于头孢匹罗，如对产气杆菌、阴沟杆菌、枸橼酸杆菌属不动杆菌抗菌效果更好，对金葡菌、CNS及MRSA、链球菌、肺炎球菌抗菌活性增强，对绿脓杆菌及其他假单胞菌属感染治疗均有良好效果。此药静滴后血浓度高，t1/2为2.3小时，现在还未发现有严重的副作用出现。

2.2.2 青霉烯及碳青霉烯类抗生素

近年来这类抗生素发展很快，它具有广谱、高效、对肾肽酶稳定等特点。它的母核为碳青霉烯，来源于链霉菌的发酵产物，通过对其侧链结构改造后，使其稳定性增强，对多重耐药或产生β-内酰胺酶的细菌均有良好作用。目前，主要应用于临床的有亚胺配能（Imipenem）。亚胺配能是脒基衍生物，抗菌谱极广，对革兰阴性和阳性菌、需氧菌和厌氧菌均有良好抗菌活性。在8mg/L的浓度可抑制临床98%以上的主要致病菌，仅屎肠球菌高度耐药。本品对多种β-内酰胺酶稳定，对某些β-内酰胺酶也是有效的抑制剂。该品常与西司他丁等量伍用，西司他丁可以增加血药峰浓度与药时曲线下面积（AUC）5%～36%。经过广泛临床应用，显示亚胺配能对败血症、尿路感染和妇产科感染的临床疗效在95%以上。上海第一人民医院呼吸科报道：在治疗重症肺部感染中，细菌清除率达85.7%，并未发现有不良反应及肝、肾功能改变。大连医科大学附一院内科报道：亚胺配能对革兰阳性和阴性细菌均能产生抗生素后效应（Postantibiotic Effect，PAE），在它与阿米卡星（Amikacin，丁胺卡那霉素）联合应用时PAE呈半相加作用，但与其他β-内酰胺类药物合用则呈拮抗作用。目前临床应用的还有美洛培南（meropenem），它对β-内酰胺酶高度稳定，对人肾去氢肽酶-1也稳定，因此可以单用，对革兰阴性肠道病原菌，包括耐药菌比亚胺配能强4～16倍，对耐亚胺配能耐药的绿脓杆菌也有效。开发中的L-627，B0-2727，L-691257等作用比上述两种还要强。

2.3 同时作用于细菌不同位点的抗菌药物

从1962年合成第一个喹诺酮类药物以来，迄今已发展到第四代，前几代药物主要作用于细菌DNA螺旋酶A亚单位。当细菌螺旋酶A亚单位变异为G1与G2后，细菌就发生了耐药。近年开发的第四代喹诺酮类药物，对DNA螺旋酶A亚单位、B亚单位及蛋白质合成均有抑制。不仅能作用于拓扑异构酶Ⅲ，而且对拓扑异构酶Ⅳ也有抑制作用。许多喹诺酮类药物对革兰阴性菌的作用前者是其作用靶位，后者是次要靶位。与此相反，对许多阳性菌拓扑异构酶Ⅳ则是主要作用靶位。根据此原理，新一代的DU-6859a、ABT719对革兰阳性菌、阴性菌、厌氧菌、支原体、衣原体都有高度抗菌活性。DU-6859a对耐喹诺酮类的绿脓杆菌与MRSA的活性比环丙沙星强4～30倍。医.学教育网整理

链阳性菌素（Streptogramin）是一种新的抗生素，其中RP59500由A、B两部分组成（quina桺ristin/dalfopristin），分别作用于不同部位，抑制蛋白质合成。A组份使P位的肽酰基转移酶灭活，B组份使A位的氨基酰tRNA与P位的肽酰tRNA错位，从而使肽链形成抑制并使不完全的肽链释放。两组份联合的协同抗菌作用比单用强10倍。大部分革兰阳性菌对该药高度敏感（MIC≤1mg/L）；如MRSA、MSSA、MRSE、MSSE，溶血性葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌（含环丙沙星和红霉素耐药株）、化脓性链球菌、肺炎链球菌（含青霉素和红霉素耐药株）、单核李斯特菌、肺炎支原体、嗜血军团菌、产气荚膜菌。在法国已开始用quinupristin/dalfop ristin治疗屎肠球菌中多重耐药株感染。两种成份能同时被细菌所产生的酶修饰的概率，比单一成份被修饰的概率小几千倍，甚至更少。这种双靶位抗生素将是新药创造的方向之一。

2.4 兼有生物反应调节作用的抗生素

头孢地嗪（Cefodizime）属于注射用的第三代头孢菌素，其体内抗菌作用明显强于体外抗菌效果，所以它是首次应用于临床的兼有调节生物反应的抗生素。

Wenisch等采用头孢地嗪与头孢三嗪分别治疗严重感染30例，并对其效果与吞噬细胞功能进行了评价。患者都是接受同等剂量50mg/kg·d头孢地嗪或头孢三嗪治疗，7天后吞噬细胞对氧的反应能力出现了显著性差异，14天按临床效果分析，头孢地嗪也明显优于头孢三嗪。

Momora等选择用低于最小抑菌浓度（Sub minimal inhibitory Concentration Sub-MIC）对肺炎克雷伯菌患者治疗。认为在低于MIC情况下能控制克雷伯菌感染是有赖于吞噬细胞功能的增强。

Shin梂S等也发现并证实了头孢地嗪在体内可以促进淋巴细胞功能及观察到单核粒细胞增殖克隆形成。

由于头孢地嗪除了有广谱的抗菌效果，还能增强中性粒细胞、巨噬细胞及淋巴细胞的活性，增强其吞噬功能，刺激淋巴细胞增殖分化，提高CD4细胞数，使CD4/CD8比例恢复正常，刺激细胞因子分泌增多，使免疫系统各个成分作用相互协同加强，这样就能较充分地调动人体的抗感染免疫，所以头孢地嗪在严重感染特别是有免疫缺陷患者发生感染时，最为适宜。

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