肺动脉高压的靶向治疗思维导图

落魄潦倒

2023-02-17

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临床医学理论

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靶向治疗

右心衰竭

　　肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH）是肺小动脉病变，肺动脉阻力进行性升高而肺静脉压力正常为主要特征，最终可导致右心衰竭的一类恶性心血管疾病。根据我国特发性和家族性肺动脉高压注册登记资料，接受传统治疗患者1年生存率仅为68%，远远低于法国2006年的结果。

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思维导图大纲

一、肺动脉高压的概念及分类

肺动脉高压是肺高血压病临床诊断分类中的第一大类，包括特发性肺动脉高压、家族性肺动脉高压、相关因素所致肺动脉高压、新生儿持续性肺动脉高压、肺静脉闭塞病和肺毛细管瘤共5个亚类。

从血流动力学角度来看，是指海平面水平，右心导管测得肺动脉平均压（mPAP）＞25mmHg（静息下），或＞30mmHg（运动时），同时心排血量减少或正常和肺毛细血管嵌压≤15mmHg.

从病理学角度分析，则是由于各种原因引起肺动脉内皮细胞，平滑肌细胞，包括离子通道的损伤，导致细胞内钙离子浓度升高，平滑肌细胞过度收缩，增殖，凋亡减弱等一系列血管重构过程，引起肺血管闭塞，血管阻力增加。

二、肺动脉高压的发病机制

1.前列环素信号传导通路：前列环素（PG12）是由血管内皮细胞中的花生四烯酸在前列环素合酶的作用下合成。前列环素通过增加细胞内CAMP含量诱导平滑肌细胞松弛和增殖，而肺动脉高压患者体内的前列环素合酶活性降低，前列环素水平下降，导致血管舒张和抗增生作用相对不足，而血管收缩物质如血栓素水平却增加。

2.内皮素- 1 （ET-1）信号传导通路：内皮素是一种21-氨基酸肽，由内皮细胞的内皮素转换酶催化大内皮素而产生，具有强大的促血管收缩和强力促有丝分裂作用。研究已经证实，肺动脉高压患者肺组织内和血浆中内皮素水平明显增加，肺血管清除ET-1能力下降。内皮素主要通过血管平滑肌细胞的ETA 受体和血管平滑肌细胞与肺血管内皮细胞的ETB受体发挥作用。ETA和ETB受体共同介导平滑肌细胞增生，ETA受体介导血管收缩，ETB受体主要通过内皮素- 1的清除使血管扩张或收缩。血浆内皮素- 1水平与肺动脉高压的严重程度和预后相关。

3.一氧化氮（NO）信号传导通路：No主要由NO合酶催化精氨酸合成的，通过复杂的途径，作用于血管平滑肌细胞的cGMP使血管扩张。cGMP通过cGMP激酶降解。5型磷酸二酯酶抑制剂可抑制cGMP激酶，从而增强NO扩张肺血管的作用。肺动脉高压病人NO合成酶表达下降，促进血管收缩和细胞增殖。

三、靶向治疗

近年来针对以上的肺动脉高压多种发病机制及其不同环节已开发出或正在研制某些针对性的靶向治疗药物，与原有的传统治疗药物联合应用，极大丰富了肺动脉高压药物治疗手段。

1.基线治疗靶点

（l）改变生活方式

肺动脉高压患者常有不同程度的精神紧张和心理抑郁，医师应重视这一治疗靶点，积极开展患者教育，告知患者不要长期卧床，鼓励适当活动。避免过重体力活动或去高原旅行（海拔高于1500m），乘飞机需补充氧气，限钠饮食（＜2400mg/日），提高机体免疫力，尽量预防流感和肺炎链球菌肺炎，避免服用食欲抑制剂，收缩鼻窦药。注意某些药物与治疗肺动脉高压药物的相互作用，如优降糖或环抱菌素与波生坦，硝酸盐类与西地那非。避免妊娠、分娩和强体力劳动，雌激素避孕药可能会增加静脉血栓栓塞症的风险。肺动脉高压患者选择性外科手术应权衡风险／利益比。

（2）传统治疗

根据患者心功能情况适当应用利尿剂，减轻右心衰竭。应用过程中应密切观察电解质与肾功能变化。艾森曼格综合征患者应用利尿剂更需谨慎。

低氧是导致肺血管收缩的主要因素之一。持续低流量吸氧能够改善缺氧和降低肺动脉压力，慢性低氧血症患者（Pa02＜60mmHg）应长程氧疗，使动脉血氧饱和度达90％以上。

地高辛可改善肺动脉高压患者的右室功能不全，并能增加静息时右心排血量约10％，继而缓解左心室受挤压的情况，可应用于心脏扩大、心输出量低的患者。尤其是并发心房颤动的患者。

特发性肺动脉高压患者给予华法林治疗后可延长生存时间，主要原因是患者肺血管床可原位血栓形成，加重肺血管病变。因此建议肺动脉高压病人常规服用华发林并使INR维持在1.5-2.0之间。相关因素导致的肺动脉高压是否应用抗凝药意见尚不一致，结缔组织病或门脉高压患者虽可增加胃肠道出血，但一般还是建议在无禁忌的情况下适当给予抗凝治疗。应注意与一些药物的相互作用。

2.钙通道阻滞剂

约10%的特发性肺动脉高压患者的急性肺血管扩张试验为长期阳性，因而对钙通道阻滞剂敏感。对钙通道阻滞剂长期敏感患者的生活质量和生存率显著优于不敏感的患者，其10年生存率几乎为100%，而短期敏感的生存率则会明显下降。所以需要强调，急性肺血管扩张试验阴性患者应用钙通道拮抗剂基本没有益处，还可能导致恶化，因此禁忌在缺乏血管药物试验基础上使用钙通道拮抗剂。用药过程中须密切观察钙通道阻滞剂的安全性和有效性，根据病情调整剂量。用药原则为基础心率快的患者考虑地尔硫卓类药物，基础心率慢（＜60bpm）的患者考虑二氢吡啶类药物。

不良反应：

① 通气／灌注失调加重，增加肺内分流，动脉血氧分压下降；

② 矛盾性肺动脉压升高；

③ 诱发心力衰竭或肺水肿；

④猝死。

因此，重症肺动脉高压患者使用钙通道阻滞剂时应住院观察，通常从小剂量开始，并需密切观察用药反应，特别是用药早期和增加剂量时。

3.新型靶向药物

（1）内皮素受体拮抗剂

内皮素-1（Endothelin-1，ET-1）是有效的内源性血管收缩剂和平滑肌细胞促分裂素，可以使肺血管收缩和过渡增生引起肺动脉高压。ET-1的作用由ETA和ETB受体介导。

波生坦（Bosentan）是一种非选择性的内皮素受体拮抗剂，可竞争性地抑制ET-1与ET-A受体和ET-B受体的结合，从而阻断ET-1的作用。波生坦可明显改善6min步行距离和血流动力学，并延长生存时间。适用于WHO功能分级II_IV级特发性肺动脉高压、先天性心脏病相关性肺动脉高压和结缔组织病相关性肺动脉高压患者的治疗。

由于波生坦有潜在肝损害的不良反应，因此建议治疗期间至少每月监测1次肝功能。如转氨酶增高小于等于正常值高限3倍，可以继续用药观察；3- 5倍之间，可以减半剂量继续使用或暂停用药，每2周监测1次肝功能，待转氨酶恢复正常后再次使用；5-8倍之间，暂停用药，每2周监测一次肝功能，待转氨酶恢复正常后可考虑再次用药，达8倍以上时，需要停止使用，不再考虑重新用药。

目前在欧洲和美国已经上市选择性ETA受体拮抗剂，西他生坦和安贝生坦，初步临床研究显示对肺动脉高压患者安全有效，长期疗效有对于进一步研究。

（2）前列环素及结构类似物

最早上市的肺动脉高压治疗药物是FLOLAN，就是内源性前列环素（epoprostenol），至今为止仍然是心功能IV级患者首选治疗方法，但是我国目前没有上市。另外，此药价格昂贵，使用复杂，不良反应较多。

吸入伊洛前列素（llalprost）与内源性前列环素结构类似，化学性质稳定，半衰期较短。多项临床试验包括AIR研究证实，伊洛前列素可以安全有效的治疗中重度肺动脉高压，短期内应用可改善6min 步行距离，血流动力学参数和生存时间。2004年被美国FDA批准用于治疗WHO功能分级III-IV级的肺动脉高压患者。该药于2006年3月在我国上市。由于肺泡内小动脉与终末细支气管和肺泡解剖关系毗邻，伊洛前列素吸入后首先沉积在肺泡表面，使紧邻肺泡的小肺动脉、微动脉平滑肌和毛细血管前括约肌优先扩张，避免首过效应的影响而最大程度发挥药物的治疗作用。

伊洛前列素每次吸入的剂量应因人而异，具体需要急性肺血管扩张试验来评价。长期应用该药，可降低肺动脉压力和肺血管阻力，提高运动耐量，改善生活质量。儿童患者依从性差，一般不使用此类药物。吸入伊洛前列素的常见不良反应有咳嗽、头痛、充血，个别可引起发热。另外在国外已经被批准上市前列环素类药物还有曲前列环素、贝前列环素等。特别是曲前列环素，长期疗效比较获得国外医生的认可。医,学教育网搜集整理

（3）磷酸二酯酶抑制剂

肺动脉高压患者肺动脉内皮受损，NO合成下降，补充NO是一理想靶向治疗方法，但是剂量控制很难操作，特别在国内暂时无法实现。

NO可直接激活可溶性鸟苷酸环化酶（cGMP），而cGMP可激活cGMP激酶，使钾离子通道开放，抑制钙离子内流，使细胞内钙浓度降低，松弛肺血管平滑肌。因此NO舒张血管效应依赖于能够增加并维持血管平滑肌细胞中cGMP的含量。而cGMP降解主要依赖磷酸二酯酶5（PDE5），PDE-5抑制剂可在这一环节阻止cGMP降解，增加cGMP的细胞内浓度，发挥其扩血管作用。同时PDE-5在肺血管平滑肌中高表达是应用选择性PDE5抑制剂治疗肺动脉高压的的分子基础。

目前已经上市的PDE5抑制剂有西地那非（Sildenafi1）和伐地那非等药物，其中西地那非在国外已经增加肺动脉高压的适应症，是一强力、高选择性的PDE-5抑制剂，能改善肺动脉高压患者的运动耐量、功能分级及血流动力学。西地那非的不良反应有头痛、脸红、消化不良及鼻出血。

新型PDE-5抑制剂伐地那非在国内的临床试验中也表现出较好疗效。伐地那非抑制PDE5的作用是西地那非的20倍；而且价格较西地那非更为低廉，但国际上对其研究较少，仅有小规模研究提示其可能对肺动脉高压患者有益；国内正在进行相关临床研究，初步结果显示安全有效。长期结果有待于进一步研究。

（4）联合治疗

根据已阐明的肺动脉高压发病机制，联合应用针对不同治疗靶点的药物，将成为肺动脉高压更为有效的治疗选择。一些药物如PDE抑制剂可以提高和延长其它药物如前列环素的作用。联合治疗的目的在于充分发挥各种药物的作用，医,学教育网搜集整理最大程度降低不良反应的发生。目前的联合用药方案往往从伊洛前列素、西地那非及波生坦中任意选择两种或三种联合，目前多数专家推荐PDE-5抑制剂和波生坦的联合，用于患者长期治疗。对于急性右心衰竭和严重心力衰竭的患者，可以考虑短期联合伊洛前列素和PDE-5抑制剂，但是注意，这个方案不适合长期应用。

4.其它新型靶向治疗方法

（l）基因治疗

McMurtry等研究发现，6例特发性肺动脉高压患者肺动脉survivin基因过度表达，吸入腺病毒携带的survivin突变体对野百合碱诱导的肺动脉高压大鼠进行基因治疗，可降低肺血管阻力，右室肥大和肺动脉中膜肥厚。体内外实验表明，抑制surivivin可诱导肺动脉平滑肌细胞凋亡，降低增殖，因此抑制肺动脉高压患者中survivin的不适当表达将成为靶向治疗肺动脉高压的的新策略。

（2）血管活性肠肽（Vasoactive intestinalpeptide，VIP）

VIP最初是起神经递质作用的神经肽，现在认为它是有效的体肺循环血管扩张剂。Petkov等研究发现，特发性肺动脉高压病人血浆和肺组织中VIP缺乏，这种激素的替代治疗可实质性的改善病人血流动力学参数和预后参数而没有不良反应。在研究的8例病人中，VIP能够降低肺动脉平均压、提高心输出量和混合静脉血氧饱和度。因此VIP可能将成为靶向治疗特发性肺动脉高压的一种新型药物。

（3）PDE-lc抑制剂

在肺组织内主要的磷酸二酯酶同工酶是PDE-5.而PDE-1主要在大脑和血管平滑肌细胞中表达。Schermuly等研究发现，PDE-lc在缺氧型肺动脉高压医,学教育网搜集整理大鼠肺动脉中的表达上调，与肺血管阻力增加相关联，PDE-lc抑制剂可抑制肺动脉血管平滑肌细胞增殖，从而为治疗肺动脉高压提供了新的靶点。

（4）抗癌药物

在20%-80%的肺血管疾病患者中可出现由内皮细胞增殖构成的丛样病变，研究发现在特发性肺动脉高压中77％的丛样病变是单克隆的，被特征化为“微小肿瘤”，IPAH病人中内皮细胞单克隆增生，揭示新生物的形成可能与IPAH的发病机理有关，因此抗肿瘤药物，比如TK抑制剂等都成为肺动脉高压靶向治疗研究的热点。