葡萄牙人最初限定只能居住在澳门南方,由果亚亲王管辖,1623年,葡萄牙政府委任马士加路也为首任澳门总督。1640年当葡萄牙摆脱西班牙统治后,因澳门未曾投降于西班牙,于是被授“天主圣名之城”(Cidade do Nome de Deus)的称号。
澳门历史上以中西文化交流驰名于世,明末清初的“西学东渐”中在地区上扮演一个重要的角色,亦曾在世界经济的运转中发挥重大作用。
第一次鸦片战争以后,1844年9月20日,葡萄牙女王玛丽亚二世宣布澳门为自由港;1849年,葡萄牙停止向中国交澳门地租及占领关闸。1851年,葡萄牙占领氹仔。1863年,侵占塔石、沙冈、新桥、沙梨头和石塘街。1864年,再占领路环。1879年,占领龙田村。1883年,葡国占领望厦、荔枝湾、石澳及青洲。1887年,葡萄牙政府和清政府先后签订《中葡会议草约》和《中葡和好通商条约》,规定“葡国永驻管理澳门以及属澳之地与葡区治理它处无异”。
1896年,葡萄牙企图再占领附近的大小横琴岛,但未成功。1908年,葡萄牙要求展界,并划定澳门的界址。第二次世界大战期间,由于葡萄牙属中立国以及大量日侨居于巴西,所以没有被日本占领。1955年,葡萄牙颁布了《澳门海外省组织法》。1961年,葡萄牙海外部确定澳门为旅游区,特准设赌。同年11月澳门政府颁布《承投赌博娱乐章程》。在1974年澳门首条陆路连接工具——澳氹大桥落成启用前,民间或运输往来两离岛和湾仔皆用船只,曾有航班设立。