雌激素来源于胆固醇，在性腺和肾上腺中合成[16]。在女性中[16]，雌二醇（E2）主要在卵巢卵泡的颗粒细胞和卵泡膜细胞中产生。在男性中，约15% E2直接从睾丸分泌，其余85%来自雄激素前体的外周芳香化作用[ ]。
在临床前和临床研究中，雌激素缺乏状态，如由绝经或卵巢切除术引起的状态，与能量消耗减少、代谢异常和肥胖有关 [ ]、[ ], 代谢紊乱有关，这些情况可以通过雌激素治疗来解决或逆转[ ]、[ ]、[ ]。
一方面，雌激素通过抑制食欲、增加能量消耗和促进脂肪组织转变，从而减少身体脂肪。E2通过增强部分厌食信号，如瘦素和脑源性神经营养因子等[]，并通过降低黑色素浓缩激素[]和胃泌素等促食欲信号的效力来抑制进食[][]。Xu等人[]报道，激活下丘脑腹侧内侧核的ER，导致能量消耗增加。此外，E2作为体内的主要雌激素，在中枢水平上主要通过与下丘脑弓状神经元相互作用并通过腹内侧下丘脑神经元发送信号，进而控制BAT介导的产热，发挥其分解代谢作用[ ]。腹内侧下丘脑中AMPK 激活与 BAT 介导的产热减少和WAT“褐变”有关[ ]，而中枢E2通过抑制 VMH AMPK 和增加交感神经系统对BAT的信号传导，增加BAT脂肪分解和产热[ ]。另有研究表明，花青素通过激活cAMP/PKA、AMPK/PCG1α和AMPK/SIRT1信号通路，减轻脂肪诱导的线粒体动力学改变，促进HFD喂养小鼠皮下WAT“褐变”的能力[179]。这提示SIRT1可能参与到雌激素对脂肪分解和脂肪组织转变中，然而目前尚未有研究确认这一效果。
另一方面，雌激素可通过改善瘦素敏感性减缓肥胖。回顾前人的研究，瘦素敏感性，而非瘦素的产生，可能是调节体脂量的重要因素，由受体或受体后缺陷引起的瘦素抵抗可能是肥胖的原因之一[11]。而雌激素能提高下丘脑能量控制器对瘦素的敏感性，雌激素的增加瘦素受体（LEPR）的表达产生积极影响[11]。此外，下丘脑SIRT1的过度表达也可以提高瘦素的敏感性，从而抑制食物摄入和体重增加[42]。但是，SIRT1和雌激素的联合作用是否能放大对瘦素敏感性的促进作用还有待确认。
由雌激素缺乏引起的绝经后骨质疏松症是最常见的骨质疏松症类型[ ]。先前的研究表明[1][ ]，雌激素的缺乏可诱导多种因子，如IL-1/6/7/11、TNF-α、巨噬细胞集落刺激因子 和核因子受体激活因子-κB 配体（RANKL），它们主要参与骨吸收的激活。另一项研究[ ]发现，HIF-1α控制B淋巴细胞中RANKL的生成，局部增强破骨细胞分化并促进骨代谢。雌激素介导 HSP70 表达，抑制B淋巴细胞中HIF-1α信号传导的激活，可达到改善 OVX 诱导骨质流失的目的。此外，有研究指出 SIRT3参与RANKL 介导的骨代谢，在5周龄雌性ICR小鼠中，SIRT3的下调增强了破骨细胞的形成和RANKL诱导的骨丢失[73]。Maria等人[1]报道，雌激素通过缩短破骨细胞的寿命和增加成骨细胞和骨细胞的存活率来维持骨量。在雌性[ ]与雄性[ ]小鼠中，骨细胞由于丧失ERα介导的骨保护作用，导致小梁骨流失加剧。其中，雌性小鼠骨细胞中的ERα通过调节 Wnt 拮抗剂的表达，在骨小梁形成中发挥骨保护功能。类似地，SIRT1可能通过降低Wnt信号拮抗剂Sost的表达来促进骨形成[58, 59]。Moon等人[86]报道，在髓系细胞SIRT6敲除小鼠，SIRT6介导的ERα稳定性受损，导致破骨前细胞中Fas配体的转录受到抑制，破骨细胞数量增加，进而表现出骨丢失。此外，破骨前细胞中的SIRT6水平与BMD和ERα呈正相关，而与年龄呈负相关[86]。由此可见骨细胞中的ERα对骨量的重要性。我们期待未来的研究进一步揭示sirtuins家族成员，特别是SIRT1/3/6，与雌激素在骨代谢中的相互关系。
褪黑激素是一种在松果体中合成的神经激素[ ]，具有多种生理功能，如改善hMSCs成骨分化作用。
回顾相关研究，褪黑素已被证明能够增强骨的形成，还对成脂分化存在积极影响。Zhang 等人[ ] 的研究表明，褪黑激素通过抑制PPARγ的表达，从而抑MSCs成脂分化，另一研究则发现，褪黑素通过上调PPARγ表达并促进线粒体生物发生，进而促进3T3-L1胚胎成纤维细胞的成脂分化 [ ]。此外，随机试验结果表明，补充褪黑激素可显著增加骨质疏松症女性股骨颈的BMD [ ]，并恢复健康围绝经期女性骨骼重塑的不平衡，以防止骨质流失[ ]。
进一步拓展，褪黑素对成骨与成脂的影响由SIRT1介导。Huang等人[ ]研究通过卵巢切除大鼠模型发现，体外褪黑激素通过激活 SIRT1 信号通路，上调RUNX2 水平以促进成骨分化，同时下调PPARγ水平以抑制成脂分化。结合Xu团队的报道[ ]，褪黑激素经 Wnt/β-catenin 通路抑制NLRP3炎性小体的激活，改善雌激素缺乏诱导的OP和受损的成骨分化电位。有趣的是，SIRT1可通过刺激Wnt信号通路促进骨形成，我们推测该通路可能是褪黑素通过SIRT1影响卵巢切除小鼠骨形成的另一途径。此外，BMSCs中SIRT6的缺失会导致成骨受损[81, 82]，这可能是因为Runx2和Osx的过度表达导致成骨细胞生成受损。因此，需要进一步研究探讨sirtuins，特别是SIRT1和SIRT6在褪黑激素调控骨代谢中的具体作用及其相互关系。
神经肽Y（NPY）是一种高度保守的36个氨基酸肽，在中枢神经系统中含量丰富[ ]。
Lv等人报道，经PGE2/EP4 上行内感受信号能够下调下丘脑中 NPY，调节脂肪和骨骼代谢，诱导成骨细胞分化，诱导骨髓和WAT中的脂肪分解代谢活性[ ]。Wang的团队进一步[]表明，NPY 缺失可改善骨骼情况恶化，这主要是由于NPY通过PPARγ的翻译后修饰介导糖皮质激素诱导的矿物质增生和骨髓脂肪生成的干扰。具体而言，NPY干扰SIRT1的信号传导，进而加强糖皮质激素诱导的PPARγ的高乙酰化状态。PPARγ不同状态下对成脂[中文稿的16]和成骨[]的影响也支持上述现象。此外，骨细胞NPY通过Y1R，抑制cAMP/PKA/CREB信号传导来降低促成骨/抗脂肪生成转录因子Tead1和Junb的表达，从而将 BMSCs的命运从成骨转变为脂肪生成[ ]。另一方面，SIRT1和SIRT7可引导BMSCs分化朝向相反的方向。Le Gao等人的研究发现[108]，非羧化骨钙素（ucOC）通过PKA/AMPK/SIRT1轴，升高磷酸化PKA和AMPK蛋白水平，上调SIRT1，进而促进小鼠BMSCs成骨分化，抑制其成脂分化。同时，下调SIRT7的表达能够促进人BMSCs成骨分化，这可能与Wnt/β-catenin 信号通路的激活有关[91]。因此，sirtuins与NPY在骨代谢与脂肪代谢中的相互作用值得进一步深入探讨和系统研究。这种交互作用不仅对理解代谢调控机制具有重要意义，还可能为相关疾病的治疗提供新的视角和潜在
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