截至目前,梅西已经在职业生涯中拿到了众多荣誉,但在国家队层面上,梅西还未拿到过世界杯冠军,这对梅西及其阿根廷队友来说是一个不小的遗憾。梅西第一次代表国家队出场是在2004年,并且在2005年正式上演了成人国家队的处子秀,并且在2006年德国世界杯上替补上场,成为阿根廷世界杯出场年龄最小的球员。
2006年世界杯虽然是梅西参加的第一届世界杯,但当时梅西还不是球队的主力,更多是以替补的身份出场。最终阿根廷在该届世界杯上点球输给德国队,止步于八强,梅西则贡献了3次出场1球1助攻的成绩。2008年梅西随阿根廷参加了北京奥运会,并且夺得了奥运男足的冠军,从此梅西逐渐在阿根廷队拥有了首发的名额。
2010年南非世界杯,梅西首次担任阿根廷队队长,并且是阿根廷队史上最年轻的队长。但与2006年世界杯一样,阿根廷再次在四分之一决赛中遇到了德国队,并0-4惨败德国遭遇淘汰,梅西则贡献了5次出场1个助攻的成绩。2014年巴西世界杯是阿根廷队最接近冠军的一次,阿根廷先是以小组第一出线,又接连淘汰了瑞士、荷兰等球队来到决赛,决赛的对手还是阿根廷的苦主德国队,最终阿根廷惨遭绝杀无缘冠军。梅西在该届世界杯中出场7次,贡献4球1助攻。
2018年俄罗斯世界杯上,阿根廷小组出线后便3-4输给了法国队,梅西则贡献1个进球2个助攻。因此直到目前,梅西还未获得过世界杯冠军,2022年卡塔尔世界杯很有可能是梅西的最后一届世界杯,梅西与阿根廷势必会对冠军发起猛烈冲击。