真核基因表达调控思维导图
U196877047
2025-05-25
真核基因
表达调控
遗传调控
真核基因表达调控总论，基因沉默相关内容讲解
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真核基因表达调控总论
基本概念
基因：指能产生一条肽链或功能RNA所必须的DNA序列信息
基因表达：基因经过转录、翻译，产生具有特异生物学功能蛋白质分子或RNA分子的过程
基因表达调控：基因表达受内源及外源信号调控，这一调控过程称为基因表达调控
断裂结构
加帽
加尾
剪接：外显子和内含子都转录在一条hnRNTA分子中，把内含子切除，外显子连接起来，才能产生成熟的mRNA分子，这个过程就叫做RNA剪接
组成型剪接：一条hnRNA分子精确地通过剪接产生一种成熟的mRNA
如肌红蛋白重链基因含有的41个外显子可精确的剪接成一个mRNA
选择型剪接：同一基因的转录产物由于不同剪接方式形成不同的mRNA
调控因素:不同的转录启动子/初级产物不同的二级结构等
基因表达的方式
组成性表达：是指在细胞中持续进行的基因表达，其产物通常是对生命过程必需的，且较少受环境因素的影响。这类基因被称为管家基因
选择性(调节性)表达:在特定环境信号刺激下，相应的基因被激活或抑制， 其表达产物增加或减少。分为诱导表达或阻遏表达。
基因表达的特点
时间特异性(阶段特异性):是指特定基因的表达严格按照特定的时间顺序发生，以适应细胞或个体特定分化、发育阶段的需要
空间特异性(组织特异性):基因表达是由细胞在不同组织或器官的分布决定的
真核基因表达与调控的复杂性
真核生物基因数量远远多于原核生物，且基因组DNA中有许多重复序列， 基因内部有不翻译蛋白的序列
真核生物的DNA与组蛋白结合，形成染色质结构，染色质的结构对基因的表达起总体控制作用
真核生物具有细胞核，基因的转录发生在细胞核中，而翻译则发生在细胞质中
转录的前体mRNA必须经过加工成熟后才进入表达阶段。
真核基因表达调控的特征
真核基因表达调控的最显著特征是能在特定时间和特定的细胞中激活特定的基因，从而实现“预定”的、有序的、不可逆转的分化、发育过程，并使生物的组织和器官在一定的环境条件范围内保持正常功能
瞬时调控(可逆性调控)：相当于原核细胞对环境条件变化所做出的反应，包括某种底物或激素水平升降时，或细胞周期不同阶段中酶活性的调节
发育调控(不可逆调控)：是真核基因调控的精髓部分，决定了真核细胞生长、分化、发育的全部进程
真核基因表达调控水平
真核基因表达的调控可在多个层次上进行， 包括基因水平、转录水平、转录后水平、翻译水平和翻译后水平的调控
DNA水平调控
基因丢失 基因扩增 基因重排
基因修饰(甲基化)染色质的结构状态
RNA水平调控
转录水平调控 RNA的转录后加工 mRNA从核内向胞浆转运 mRNA稳定性
蛋白质水平调控
翻译过程 翻译后加工 蛋白质的稳定性
真核基因表达转录水平的调控
真核生物与原核生物基因转录，翻译及DNA空间结构的区别
真核生物的成熟mRNA多为单顺反子，原核生物中多为多顺反子
真核生物具有染色质结构，基因活化首先需要改变染色质的状态，使转录因子能够接触并作用于启动子，此过程称为染色质改型。染色质水平的调节主要涉及真核生物发育与细胞分化等调节
高等真核生物DNA中大部分不转录，且存在大量重复的DNA序列。此外大部分真核细胞的基因中还存在不被翻译的内含子，转录后需要进行严格的修饰， 且转录与翻译有严格的空间间隔
真核生物能够有序地根据生长发育阶段的需要进行DNA片段的重排，还能在需要时增加细胞内某些基因的拷贝数，这种情况在原核生物中极为少见
原核生物中转录调节区域都很小，大都位于转录起始基因上游不远处，调
控蛋白结合到调节位点上可直接促进或抑制RNA聚合酶对它的结合。在真核生物中转录调节区域则大得多，可能远离启动子几百至几千bp，通过改变整个所控制基因的5'上游区DNA构型来影响它与RNA聚合酶的结合能力
真核细胞的RNA在细胞核中合成，只有经过转运穿过核膜，到达细胞质后才能被翻译成蛋白质。原核生物中不存在这种空间间隔
许多真核细胞的基因只有经过复杂的成熟和剪接过程，才能被顺利的翻译成蛋白质
真核基因的一般结构特征
顺式作用元件
顺式作用元件是基因周围能与特异转录因子结合而影响转录的DNA序列， 通常为非编码序列
启动子
启动子是一段特定的直接与RNA聚合酶及其转录因子相结合、决定基因转录起始与否的DNA序列。真核基因的启动子包括核心启动子和上游启动子元件组成
核心启动子
是指保证RNA聚合酶转录正常起始所必需的最少的DNA序列。包括转录起始位点及其上游-25-30bp处的TATA盒。核心启动子单独起作用时，只能确定转录起始位点并产生基础水平的转录
上游启动子元件
包括位于-70bp附近的CAAT盒和GC盒以及更远的上游元件等，能通过TF IID 复合物调节转录起始的频率，提高转录效率。不同基因具有不同的上游启动子元件，其位置也不相同，这使得基因表达有不同的调控
增强子
增强子是指能使与它连锁的基因转录频率明显增加的DNA序列。其发挥作用的方式通常与方向、距离无关，而且具有组织特异性。
它一般与转录激活因子结合，通过作用于转录起始复合物增强RNA聚合酶的活性，从而促进转录
定义
不属于启动子的一部分，能强化或促进转录起始地序列称为增强子或强化子
特点
远距离效应一般位于上游-200 bp处。
无方向性无论位于靶基因的上游、下游或内部都可以发挥增强转
录的作用
顺式调节只调节位于同一染色体上的靶基因，而对其他染色体上
的基因没有没有作用
具有组织特异性增强子效应需要特定的蛋白因子参与
无物种和基因的特异性可以连接到异源基因上发挥作用
有相位性其作用和DNA的构象相关
个别增强子可对外界信号产生反应
沉默子
负调控元件，不受距离和方向限制，当其结合特异蛋白因子时，对基因转录起阻過作用
转录模板
包括转录起始位点到RNA聚合酶二转录终止处的全部DNA序列
反式作用元件
转录因子结构
转录激活域
带负电荷的螺旋结构
富含谷胺酰胺结构
富含脯氨酸结构
DNA结合域
螺旋-转角-螺旋结构
锌指结构
碱性亮氨酸拉链结构
碱性-嫘旋-环-螺旋结构
转录因子分类
通用转录因子
是RNA聚合酶结合启动子所必需的一组蛋白因子
特异转录因子
为个别基因转录所必需，决定该基因的时间、空间特异性表达。
转录激活因子
如增强子结合蛋白
转录抑制因子
如沉默子结合蛋白
共调节因子
不需要通过DNA-蛋白质相互作用就参与转录调控
共激活因子
与转录激活因子有协同作用
共阻遏因子
与转录阻遏因子有协同作用
RNA聚合酶
转录后水平调控
mRNA加工成熟过程中的调控
编码蛋白质的基因转录时首先生成前体pre-mRNA(或称hnRNA),然后再加工剪接为成熟有生物功能的mRNA。这些加工主要包括在mRNA的5'末端加“帽子”，在其3'末端加上poly(A),进行RNA的剪接以及核苷酸的甲基化修饰等。由于hnRNA被不同的加工会产生不同mRNA，它作为蛋白质合成模板的功能就会不同，所以mRNA的加工成熟是基因表达的重要调控环节
5'端加帽(cap)和3'端多聚腺苷酸化(polyA)的调控意义-----使mRNA稳定，在转录过程中不被降解
mRNA前体的选择性剪切
组成型剪接
一个基因的mRNA前体按一种方式剪切，产生一种mRNA，一种蛋白质
选择性剪接
有些基因的mRNA前体，按不同方式剪切，产生两种以上mRNA，翻译产生多种蛋白质
真核基因表达DNA水平的调控
概念：个体发育过程中，用来合成RNA的DNA模板也会发生规律性的变化， 从而控制基因表达和生物体发育
方式
基因丢失
在细胞分化过程中，通过丢掉某些基因而去除其活性。
如:某些原生动物，线虫、昆虫、甲壳类动物，体细胞常丢掉部分或整条染色体， 只保留将来分化产生生殖细胞的那套染色体
基因扩增
指某些基因的拷贝数专一性增加的现象，它使细胞在短期内产生大量的基因产物以满足生长发育的需要
为满足正常的生长发育需要
外界环境因素引起基因扩增
基因重排
将一个基因从远离启动子的地方移到距它很近的位点从而启动转录， 这种方式称为基因重排。
基因转换
基因沉默
RNA干扰
定义：是指由双链RNA(dsRNA)诱发的同源mRNA高效特异性降解的技术
介导这种基因沉默现象的小片段RNA称为干扰小RNA（siRNA）
乘客链--被降解 引导链--介导加RNA降解
来源
病毒RNA
环境、实验因素引入外源RNA
基因组重复片段、转座子等
特点
~21-23nt
3’端各有两个不配对的核苷酸
5’端为磷酸基团
siRNA的产生
Dicer切割
RNAase III,切出长为21-23nt的siRNA
R2D2的装配
双链RNA结合蛋白，与Dicer形成复合体， 招募Argonaute蛋白
RISC的装配与成熟
Argonaute蛋白，降解乘客链
RNA induced silencing complex,RISC形成
miRNA
miRNA，即microRNA，在动物、植物基因组中普遍存在，是一类重要的行使基因功能但不编码蛋白质的基因
特点
~20-24nt 存在前体
产生
pri-miRNA:5'加帽，3'polyA 形成茎-环结构
一次加工为pre-miRNA
二次加工为ds-miRNA
ds-miRNA解连，形成单链miRNA
siRNA与miRNA的区别
siRNA由外源dsRNA产生；mi RNA由内源基因表达产生
siRNA降解靶定的mRNA；mi RNA 抑制靶定mRNA的翻译
RNA干扰的生物学意义
在转录水平、转录后水平参与基因的表达调控
维持基因组的稳定
保护基因组免受外源核酸侵入
染色质修饰和表观遗传调控
染色质结构对基因转录的影响
松开分散在核内的染色质称为常染色质,常染色质上的基因可以转录
结构松散，基因表达
染色质保持紧凑折叠的结构，核中可以看到其浓集的斑块，称为异染色质,基因不能转录表达。
结构紧密，基因不表达
组蛋白的作用
组蛋白是碱性蛋白质，带正电荷，可与DNA链上带负电荷的磷酸基相结合，从而遮蔽了DNA分子，阻碍了转录。染色质中的非组蛋白成分(具有组织细胞特异性)，可能消除组蛋白的阻遏，起到特异性的去阻過促转录作用
DNA拓扑结构变化
天然双链DNA的构象大多是负超螺旋。当基因转录活跃时，RNA聚合酶转录方向前方DNA的构象变为正超螺旋，其后面的DNA为负超螺旋。
正超螺旋会拆散核小体，有利于RNA聚合酶向前移动转录；而负超螺旋则有利于核小体的再形成
表观遗传调控：DNA序列不发生变化，染色质水平上的结构调整导致基因表达发生可遗传的改变
DNA修饰(DNA甲基化)
真核DNA中的胞嘧啶约有5%被甲基化为5-甲基胞嘧啶(5-methylcytidine,5-mc),而转录活跃的DNA段落中胞嘧啶甲基化程度较低。甲基化常发生在基因的CpG序列中，实验表明这段序列甲基化可使其后的基因不能转录
DNA甲基化能引起染色质结构、DNA构象、DNA稳定性及DNA与蛋白质相互作用方式的改变，从而阻碍转录因子与DNA特定部位的结合从而影响转录。DNA 甲基化修饰途径存在于所有高等生物中并与基因表达调控密切相关
甲基化程度高，基因表达降低
去甲基化,基因表达增加
组蛋白修饰(乙酰化、甲基化)
组蛋白乙酰化
一般情况下，组蛋白的乙酰化有利于DNA与组蛋白解离，核小体结构松弛，从而使各种转录因子和协同转录因子能与DNA结合位点特异性结合，激活基因的转录。而组蛋白的去乙酰化则发挥相反的作用
组蛋白乙配化，基因表达增加
去乙酰化，基因表达抑制
组蛋白甲基化
组蛋白上有两种残基Lys和Arg，可以被甲基化修饰
Lys-单甲基化、双甲基化、三甲基化 Arg-单甲基化、对称双甲基、不对称双甲基
组蛋白甲基化修饰的作用比较复杂，可能影响异染色质化、基因表达抑制、基因表达活化等
真核基因表达其他水平上的调控
蛋白质磷酸化对基因转录的调控
蛋白质的磷酸化和去磷酸化过程是生物体内普遍存在的信息传导方式， 几乎涉及所有生理及病理过程，如糖代谢、光合作用、细胞生长和发育、神经递质的合成甚至癌变等
受cAMP水平调控的A激酶(PKA)
依赖于cAMP的蛋白激酶称为A激酶(PKA),该激酶能把ATP分子上的末端磷酸加到某特殊蛋白的丝氨酸或苏氨酸残基上(X-Arg-Arg-X-Ser-X)。 许多转录因子都可以通过cAMP介导的蛋白质磷酸化过程而被激活。
C激酶与PIP（2）、IP（3）和DAG
依赖于Ca2+的蛋白激酶称为C激酶(PKC),磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸( PIP{2}的酶解产物肌醇1，4,5-三磷酸(IP{3})和二酰基甘油(DAG)可调节PKC活性，该激酶可磷酸化MAP激酶，磷酸化的MAP激酶再进一步通过对转录因子的磷酸化调控基因表达
蛋白质乙酰化对转录活性的影响
肿瘤抑制因子P53的活性受翻译后修饰(如磷酸化、乙酰化等)机制调控，经修饰的P53蛋白能与不同的靶分子或蛋白复合体相结合，抑制或激活参与特定生理反应的靶基因
乙酰化提高了P53的DNA结合能力，促进靶基
因的转录
激素对基因表达的影响
类固醇激素(如雌激素、孕激素、糖皮质激素和雄激素)及一般激素( 如胰岛素)可与其受体结合，改变受体三维结构等。经修饰的受体与激素复合物进入细胞核，与染色体特定区域结合，导致基因转录的起始或关闭。
固醇类受体分子具有相同的结构框架:保守的中段DNA结合区，C端激素结合区以及非保守的N端结构域。
热激蛋白对基因表达的影响
应答元件一指能与某个(类)专一蛋白因子结合，从而控制基因特异表达的DNA上游序列。如热激应答元件
许多生物在最适温度范围以上，能受热诱导合成--系列热激蛋白
翻译水平调控
翻译水平调控是真核基因表达调节的一个重要环节。通常涉及mRNA和多种蛋白因子之间相互作用，mRNA5'端和3'端所含有的非编码区(UTR)是影响翻译过程的主要调节位点
5'UTR结构与翻译起始因子的磷酸化
对于通过滑动搜索起始的翻译过程来说，mRNA的翻译活性依赖于5'端的帽子结构
eIF-4F的磷酸化能提高翻译速度
elF-2a的磷酸化抑制翻译起始
3'UTR结构与mRNA稳定性调控
多聚腺苷酸尾最主要的功能是控制mRNA的稳定性。多聚腺苷酸結合蛋白与poly(A)的结合可以防止核酸酶的攻击。 细胞可通过此机制调节mRNA的寿命
翻译后水平的调控
翻译后产生的多数蛋白质无生物活性，必须经过切割加工、化学修饰。 某些蛋白质必须位于细胞内特定位置，如溶酶体、线粒体、叶绿体。 需同其他蛋白质结合，组装成功能单位，如血红蛋白、微管蛋白、核糖体等。
翻译后加工与运输
除去肤链合成的起始氨基酸或随后几个氨基酸残基
分泌蛋白或膜蛋白N-末端信号肽的切除
二硫键的形成及氨基酸的共价修饰，包括蛋白质的乙酰化、磷酸化、硫
酸化和泛素化
蛋白质的糖基化
蛋白质的分选和运输
多聚蛋白质的选择性裂解等
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