前356年，亚历山大（意为“人民守护者”）出生在马其顿王国的行政首都佩拉。
前336年，腓力二世在埃格举行的女儿克丽欧佩特拉和伊庇鲁斯的亚历山大一世的婚礼上，被近身护卫官帕萨尼亚斯刺杀身亡。亚历山大指责此事为波斯国王大流士三世所指使，后来
以此为向波斯进攻的理由。
以父亲被波斯人刺杀和“解放小亚细亚希腊城邦”的口号，前334年，亚历山大以马其顿、希腊联军最高统帅的身份，出征小亚细亚。
此战之后，他发现波斯的海军优势对他的后勤补给产生严重困扰，但是当时希腊又没有足够强大的舰队来挑战波斯的制海权。因此他决定从陆地上攻占所有的东地中海港口和基地，使波斯人迫使亚历山大在海上作战的企图落空。
前333年，亚历山大占领了整个小亚细亚。同年秋，亚历山大向叙利亚北部挺进，此时大流士三世御驾亲征，从亚洲腹地征调大军迂回到亚历山大的背后，切断马其顿军的供应线。前333年11月，亚历山大回身面对大流士的优势兵力，在伊苏斯城附近和波斯军队发生了激战。
在征服了整个波斯后，亚历山大本可以返回家园，重新筹划新领土的统治方法。
亚历山大经过大规模的军事远征，在辽阔的土地上建立起一个前所未有的庞大帝国。它的版图西起希腊、马其顿，东到印度河流域，南临尼罗河第一瀑布，北至锡尔河。首都设在巴比伦。
在巴比伦，亚历山大还积极准备继续进行远征，企图进一步征服地中海西部和南部地区，如迦太基和罗马 。但在前323年6月初，亚历山大突然因发热而病倒（一般认为是恶性疟疾，
现代的研究有中毒一说。关于其死因的不同说法见“人物争议”目录），到6月13日溘然长逝，时年仅33岁。
