卢照邻幼读诗书,十岁时远赴江南跟随文学大儒曹宪、经石专家王义方学习, [3] 听他们讲授《三苍》《尔雅》以及经史书籍。
卢照邻博学善于写文章。学有所成后,卢照邻随唐时风气,奔赴长安干谒求仕。最初投靠了朝廷重臣来济并深受其赏识,在来济的推崇和引荐之下,加之自己才华,卢照邻名声大噪。
唐高宗的叔叔邓王李元裕听说他的名声后,以接待宾客的礼节待他,并延请卢照邻去王府中任职典签,邓王很爱重他,曾对属下众官员说:“他就是我的司马相如。”李元裕府藏书甚丰,卢照邻利用工作之便,得以博览群书,获益不少。此后,他跟随李元裕迁徙于京城及各处任上约十年之久。
为了治病,卢照邻服食方士的玄明膏。恰好其父去世,卢照邻痛哭,丹药都呕了出来,以致病情加剧。后来他又转到东龙门山客居,布衣素食,靠朋友接济维持生活。这时他的病情日益恶化,脚不能伸直,一手又不能活动,于是在具茨山下,买几十亩田地,引颍水环绕住宅,又事先为自己造好坟墓,他就睡在墓中。期间做了《释疾文》《五悲》等诗文,颇有骚人风调,很被文士们推重。患病日久,卢照邻不堪忍受病痛折磨,于是与亲属诀别,投颍水而死,当时年仅四十岁。