心血管和代谢疾病中的cgasest 信号思维导图

韩沂昕

2023-03-08

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医疗

专业知识

心血管

心血管和代谢疾病中的cgasest 信号

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思维导图大纲

简单介绍心血管疾病和代谢紊乱疾病的病因，引出STING，及其与cGAS关系

cGAS存在：质膜、细胞核细胞质

cGAS在细胞质和核区隔的位置可以有效地识别自身DNA：保持自身DNA不活跃的机制被破坏，内源性自身DNA的数量超过耐受的生理阈值

损伤相关分子模式(DAMPs)，包括mtDNA可以激活cGASeSTINGeTBK1通路

巨噬细胞大量缺血性细胞死亡和细胞死亡碎片的流入导致cGASeSTINGeIRF3通路的激活和随后IFN-I的表达。该通路的激活被发现与心肌梗死相关的炎症有关

cGAS和STING结构特点

cGAS的结构和分子调控

cGAS的结构和定位

cGAS作用途径

来自外源和内源的双链DNA、RNA和RNAeDNA杂交被cGAS感知。dsDNA/dsRNA结合cGAS后，cGAS利用ATP和GTP合成cGAMP。cGAMP在ER与STING结合。在cGAMP结合后，STING从ER进入高尔基体，并最终与TBK1、IRF3和NF-kB相互作用，最终产生IFN-I和促炎细胞因子

cGAS从细胞核转到细胞质或在细胞质内的cGAS可以有效地识别线粒体胁迫下的自身DNA

cGAS本质

它是一种非活性蛋白，由一个不太保守的n端结构域(1e160 AA)和高度保守的(球状)c端NTase和Mab 21结构域(161e522 AA)组成

cGAS主要是核蛋白，这表明质量控制检查机制，可以使核cGAS在相同的定位内区分自身DNA和外来DNA

活化与催化的分子机理

活化cGAS途经

除了锌2+，其他二价金属，如锰，被认为同样促进cGAS的最佳活化

生成cGAMP

cGAS有三个DNA结合位点(A, B和C)，它们与dsDNA/RNAeDNA氢化物的糖-磷酸主干以一种序列独立的模式相互作用。DNA结合后，活性cGASeDNA复合物的稳定进行高阶构象变化，充分激发cGAS的催化活性

一旦cGAS具有活性，它就会在两步合成模型中通过对底物 (ATP和GTP) 具有催化能力和可接近的结合口袋来阻止cGAMP的产生: 1) 生产线性异二联磷酸 [pppGp (20e50) a] 中间体；2) 中间体的后续环化形成cGAMP

cGAS的其他功能

作为能量代谢调节剂

cGAS显示出作为能量代谢调节剂的潜在活性是有丝分裂细胞死亡的促进因子

作为缓解细胞衰老相关人类疾病的潜在靶点

调整和修饰翻译后的蛋白质

STING的结构和分子调控

STING的结构和定位

STING分别是人和鼠细胞中的379和378 AA蛋白。人和鼠STING共享69%的AA残基同一性（约70%同源性）

人STING（hSTING）由C末端结构域（CTD）和跨膜结构域（TM）组成

CDN结合后，STINGeCDN复合体从ER通过中间核周室进入高尔基体，最后进入核周微体。在这个易位之后是关键的翻译后修饰步骤(棕榈酰化)，这是STING下游信号激活所必需的

STING活化的分子机制

cdn是STING的主要结合配体

CDN绑定到LBD后，STING的LBD经过一个旋转开关促进STING齐聚，随后存在ER

STING的亚型和STING突变体

STING的调控和翻译后修改

包括翻译后修饰策略在内的多种调控机制是调节sting依赖信号的一种手段

STING作为慢性全身性炎症的驱动因子的作用直接表明STING是一种先天大分子，参与由内源性胞质DNA引发的常见慢性低级别炎症性疾病

STING的研究意义

越来越多的证据表明STING是一个具有大量细胞间交联功能的信号枢纽

STING

作用

细胞内损伤传感器

细胞代谢和炎症的调节因子

线粒体DNA调节cgasest信号

线粒体的结构及其功能

线粒体是一种动态的双膜细胞器

产生ATP、胞内钙2þ 调控，ROS的产生和清除，代谢产物的产生和代谢灵活性，凋亡细胞死亡的调节，caspase家族蛋白酶的激活，细胞内成分通讯和线粒体吞噬

影响线粒体基因组（mtDNA）的因素

mtDNA接近复合物，且缺乏强有力的保护机制，在呼吸和病理代谢过程中产生的ROS可能会对mtDNA造成损伤

cgasest的信号

细胞色素c释放对线粒体促凋亡caspases的刺激会否定或抑制这一通路

线粒体在cgasest信号转导中起着重要作用，并具有双向的相互作用，但在不同的生理和病理环境下，可能会有一种线粒体主导影响信号转导的结果

内质网应激和错误折叠蛋白反应调节STING信号

STING调节细胞活动，代谢和慢性炎症

STING信号

蛰伤和炎症

刺痛，炎症小体和裂解细胞死亡

STING和mTOR

STING与自噬和细胞凋亡

心脏代谢疾病中的STINGeIFN-T信号传导

IFN-I和IRF3重编程对心脏代谢疾病的影响

IFN-I的本质及作用途径

IFN-I是一种多肽，通常由感染细胞分泌

促进细胞自分泌和旁分泌模式的自主防御机制

IFN-I (IFNa、IFNb等)在刺激异二聚体干扰素受体(IFNAR)后，通过Janus激酶/信号转导器和转录1/2信号通路的激活因子传递信号

关于对IFN-I的研究

IRF3的产生

IRF家族在心脏代谢疾病中的作用

cgasest途径在心血管和代谢疾病中的作用

心脏病理生理学中的STING信号

STING信号在血管病理生理学中的作用

散发性主动脉瘤和夹层

血管疾病的形成

血管内皮功能障碍导致的后果

游离脂肪酸对人体的影响

肥胖病理生理学中的STING信号

STNG信号在非酒精性疾病病理生理学中的作用

cGAS和STING的药理小分子抑制剂的研究进展

目前的研究成果

cGASeSTING通路已经成为包括IFN-I在内的细胞因子诱导的重要治疗靶点

cGAS抑制剂

cGAS抑制剂作用方式

cGAS作为一种警报和一种酶，负责催化产生用于STING信号的第二信使- cgamp

cGAS抑制剂的生产

通过对cGAS抑制剂的高通量生化筛选，鉴定出PF-06928215

PF-06928215也能与cGAS活性位点结合，亲和力值高为0.2 mmol/L，并能抑制cGAS活性，对IC有抑制作用50 值为4.9 mmol/L

STING抑制剂

astinc的发现及作用方式

STING是dna传感cgasest通路的关键信号分子

STING棕榈酰化

STING棕榈酰化是通过促进STING在高尔基体聚集和随后招募STING下游信号因子来诱导STING激活的关键分子过程之一

四溴异喹诺酮乙酸

四溴异喹诺酮乙酸(化合物18)稳定了STING的开放、非活性构象，并以2:1的比例与cGAMP结合位点结合，取代cGAMP在STING上的结合位点

总结

研究中突出的问题

临床实验

关于STING信号如何调控代谢和心血管起源的细胞的自噬和线粒体自噬的详细了解不足

免疫刺激反应存在不可控性

未来的研究方向

更深层次的研究STING

比较其他dsDNA传感通路与STING信号通路的相对贡献和协同效应

cGASeSTING先天免疫信号研究存在的问题

该途径与代谢过程的组织特异性串扰功能

该途径在心血管疾病和代谢性疾病中的表观遗传效应

STING和cgas依赖于心血管和代谢系统的功能等

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