临床研究中很重要的一个问题是确定受试人群的大小。现在尚无计算联合疫苗临床试验受试人群大小的标准,评价主要基于统计学、临床学和基础科学的评价结果。
多数联合疫苗的临床试验均以在不同部位分别接种各组分疫苗或接种各组份混合后疫苗为试验的对照组,受试者应当随机地分配到各疫苗组。按照受试者的特性(如:年龄或者到达试验点的日期)医学教|育网搜集整理分组的方法不符合随机分配的原则。
为了证明联合疫苗与单价疫苗等效性的临床试验,应当设计一个拒绝有区别的假设试验,而不是传统意义上的无区别的“无效”假设试验。为了证明发生率和比例相同或等价时,采用单侧检验是适宜的,因临床试验的目的在于证明注射联合疫苗与分别注射的单价组分疫苗无明显差异。
如果要证明联合疫苗优于分别注射的单价组分疫苗,应当设计一个检验差异的临床试验,而不是一个检验等价的试验。
对于免疫应答,一般分析接种后的GMT或GMR(应答率的几何均值),通常是为了排除联合疫苗和分别注射的单价组分疫苗间在临床上有意义的差别。对于要排除事先规定的差别的临床试验规模,应计算考虑受试人群的大小。
如果联合疫苗的免疫应答未显示明显地低于分别注射的单价疫苗,那么,可采用双侧的生物等价检验来分析GMT.理想的设计是联合疫苗诱导所产生的抗体滴度既不比预先规定的量太低也不会太高。
临床结果分析时,应同时进行血清的阳转率与抗体滴度的分析比较研究。在没有保护性替代指标的情况下,如果没有阳转率与GMT间的分析和评价是很难得出结论。如果已经建立了保护性免疫的替代指标,在评价联合疫苗和分别注射的单价组分疫苗间的差别时,就应当考虑保护性免疫替代指标。
对于评价常见的不良反应,试验组中联合疫苗为一个接种部位,而对照组为二个或多个接种部位,这种对比分析试验不是双盲的。因此,在分析时应将单部位接种的反应(联合疫苗组)与多部位接种(对照组)当中反应最严重的一点进行比较。还应考虑到在个体内的不同组分间的相互作用。
对于不常见的不良反应的评价,临床试验中应根据疫苗目标人群的大小来确定受试人群的大小。
对于罕见的不良反应的评价,受试人群的规模应当足够大,如果未观察到不良反应,可认为在目标人群中发生的可能性也很低。
总之,联合疫苗的研发和临床试验不同于一般疫苗,除一般要求以外,还应充分考虑多种组分联合后产生的相互作用对联合后疫苗的安全性和有效性的影响,以及是否产生毒性逆转或重组。在临床试验时,应采用联合疫苗中各组分分别但同时接种作为对照组,由于对照组是多部位接种,给不良反应的评价带来了困难,同时还应充分考虑各组分在体内的相互作用而产生的影响。因此,不能简单地采用一种固定的模式研究联合疫苗的安全性和有效性。