人体摄入被伤寒杆菌污染的水或食物后，是否发病决定于伤寒杆菌的数量、致病性以及宿主的防御能力。当胃酸的pH小于2时伤寒杆菌很快被杀灭。伤寒杆菌摄入量达105以上才能引起发病，超过107或更多时将引起典型伤寒的疾病经过。胃酸分泌减少、胃大部分切除术后、口服碱性药物、使用H2受体拈抗剂及H+泵抑制剂、胃动力异常、肠道正常菌群失调和原先有幽门螺旋杆菌感染等非特异性防御机制异常有利于伤寒杆菌的定位和繁殖，引起发病的伤寒杆菌摄入量也相应降低。尽管对伤寒杆菌的特异性宿主防御机制仍没有完全阐明，但是，临床观察提示被激活巨噬细胞对伤寒杆菌的细胞内杀伤起重要作用，巨噬细胞吞噬伤寒杆菌、红细胞、淋巴细胞及细胞碎片，称为“伤寒细胞”。伤寒细胞聚集成团，形成小结节，称为伤寒小结或伤寒肉芽肿，具有病理诊断意义。
摄入伤寒杆菌之后，如果有部分伤寒杆菌没有被胃酸杀灭，它们将到达回肠下段，穿过黏膜上皮屏障，侵入回肠集合淋巴结的单核吞噬细胞内繁殖形成初发病灶；然后，进一步侵犯肠系膜淋巴结经胸导管进入血循环，形成第一次菌血症，此时，临床上处于潜伏期。接着，被单核巨噬细胞系统吞噬、繁殖后再次进入血循环，形成第二次菌血症医学教育'网整理。伤寒杆菌向肝、脾、胆、骨髓、肾和皮肤等器官组织播散，肠壁淋巴结出现髓样肿胀、增生、坏死，临床上处于初期和极期。在胆道系统内大量繁殖的伤寒杆菌随胆汁排到肠道，一部分于粪便排出体外，一部分经肠道黏膜再次侵入肠壁淋巴结，使原先致敏的淋巴组织发生更严重的炎症反应，可引起溃疡形成，临床上处于缓解期。在极期和缓解期，当坏死或溃疡的病变累及血管时，可引起肠出血医学教育.网整理；当溃疡侵犯小肠的肌层和浆膜层时，可引起肠穿孔。随着机体免疫能力的增强，伤寒杆菌在血液和各个脏器中被清除，肠壁溃疡愈合，临床上处于恢复期。
伤寒杆菌释放脂多糖内毒素可激活单核吞噬细胞释放白细胞介素-1和肿瘤坏死因子等细胞因子，引起持续发热、表情淡漠、相对缓脉、便秘、休克和白细胞减少等表现。
少数患者因免疫力不足，伤寒杆菌在病灶中未被完全消灭，可再次繁殖侵入血循环引起复发。
