有充分的证据表明，二甲双胍可降低2型糖尿病患者心血管并发症，这也正是其有效降糖作用外最大的优势所在。
里程碑研究UKPDS首次展现了二甲双胍的心血管保护作用。该项研究对于1704例超重或肥胖患者，除按照饮食治疗组、磺脲类药物或胰岛素强化治疗组进行随机治疗外，还有342例患者被随机分配使用二甲双胍治疗。结果发现，二甲双胍与磺脲类药物及胰岛素治疗的降糖效力相当，但接受二甲双胍强化治疗的患者糖尿病相关死亡率降低了42%（P=0.017），全因死亡率风险降低35%（P=0.011），任何糖尿病相关终点事件危险降低32%（P=0.0023），心肌梗死风险更降低了39%（P=0.01），由此证实了二甲双胍具有血糖控制之外的心血管保护作用。而磺脲类和胰岛素强化治疗与单纯饮食治疗组比则无显著差异。
UKPDS的10年随访研究又证实，二甲双胍治疗显示出的心血管保护作用具有后续效应。在二甲双胍组，任何与糖尿病相关的终点事件减少21%（P=0.01），心肌梗死发生率降低33%（P=0.005），全因死亡率降低27%（P=0.002）。
曲尼司特预防再狭窄及其转归（PRESTO）试验是一项在11484例经皮冠状动脉介入治疗的冠心病患者中进行的研究。对该试验的回顾性研究分析了2772例糖尿病患者，根据患者接受的糖尿病治疗方案进行分层，最终包括了二甲双胍治疗者887例、非增敏剂类治疗者1110例和未进行药物治疗者663例，随访9个月时的终点结果显示，二甲双胍能显著减少所有临床事件（校正后风险降低28%，P=0.005）、心肌梗死（校正后风险降低69%，P=0.002）以及全因死亡率（校正风险后降低61%，P=0.007）。多变量校正对各种观察指标的OR值几乎没有影响，提示二甲双胍对于该研究的临床终点事件有独立影响。
此外，HOME研究表明，二甲双胍联合强化胰岛素治疗可在不增加低血糖发生和体重的前提下全面控制血糖，同时改善血脂谱和内皮功能。2007年的数据显示二甲双胍联合胰岛素可使大血管并发症风险进一步降低39%，表明对于已进入胰岛素治疗阶段的长病程2型糖尿病患者，二甲双胍仍为有重要价值的基础用药医`学教育网搜集整理。
2008年的一项荟萃分析共纳入40项随机对照研究，分析显示，二甲双胍与其他口服降糖药和安慰剂相比可降低26%的心血管死亡风险，再次证实了二甲双胍的心血管保护作用。
