β受体阻滞剂对心血管的全面保护思维导图

时光静好

2023-02-17

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临床医学理论

学术动态

β受体阻滞剂

学术动态

　　近年来发布的大多数指南和专家共识针对疾病，2004年欧洲心脏病学会（EuropeanSocietyofCardiology，ESC）发表了针对β受体阻滞剂一类药物的专家共识，充分表明这类药物对心血管疾病一级和二级预防的重要意义。　　β受体阻滞剂对于心血管疾病的预防和心血管保护具有各方面的作用和广泛的临床适应证。

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思维导图大纲

一、作用机制

β受体阻滞剂预防心血管疾病和保护心血管的作用机制可能是多方面的。拮抗儿茶酚胺的心脏毒性为其主导作用。其他作用机制包括：（1）抗高血压作用。伴有心排血量减少，抑制肾素释放和血管紧张素II生成，阻断突触前α肾上腺素能受体（减少去甲肾上腺素从交感神经末端释放），和降低中枢血管运动活性。j（2）抗缺血作用。通过降低心率、心脏收缩力和收缩压，降低心肌耗氧量。并且，心率减慢使舒张期延长，有利于增加心肌灌注。（3）通过阻断肾小球旁细胞的β1肾上腺素能受体减少肾素释放和减少血管紧张素II与醛固酮的生成。（4）改善左心室的结构和功能，使扩大的左心室变小和提高左心室射血分数。其改善心功能的机制包括（i）减慢心率，延长舒张期充盈和冠状动脉舒张期灌注时间；（ii）降低心肌耗氧量；（iii）通过抑制儿茶酚胺诱导的游离脂肪酸从脂肪组织释放，改善心肌能量代谢；（iv）上调β肾上腺素能受体；（v）减少心肌氧化负荷。（5）抗心律失常作用。直接的心电生理作用（减慢心率，抑制异位起搏点的自发放电，减慢传导，延长房室结不应期），抑制交感兴奋，减少心肌缺血，改善压力感受器功能和预防儿茶酚胺诱导的低血钾。其他机制包括：抑制经激活β肾上腺素能通道介导的心脏凋亡；抑制血小板聚集，减低对动脉粥样硬化斑块的机械负荷，预防斑块破裂；使β肾上腺素能通道恢复敏感性和心肌基因表达改变，即肌浆网ATP酶，mRNA和α-肌球蛋白重链mRNA增加和β-肌球蛋白重链mRNA水平下降。有些β受体阻滞剂具有抗氧化和抑制血管平滑肌细胞增生作用。

上述机制尚未充分阐明，并且这类中的不同药物的作用机制可能有很大不同。在临床应用中，应注意这些差别，而不宜片面强调这一大类药物的“类作用”（classeffect），主要应根据随机临床试验（RCT）积累的证据来评估每一种β阻断剂的效果（drugeffect）。

二、分类

β阻滞剂可广义分为（1）非选择性竞争性阻断β1和β2肾上腺素能受体和（2）选择性β1受体阻断药物。但选择性为剂量依赖现象，当使用大剂量时，这种选择性减低，甚至消失。国内临床上常用的普萘洛尔为非选择性β阻断剂，而阿替洛尔、美托洛尔和比索洛尔为选择性β1受体阻断剂，以比索洛尔的选择性最高。有些β阻断剂具有内源拟交感活性（intrinsicsympathomimeticactivity，ISA），这类药物对心脏的保护作用较差，目前国内无这类药物上市。卡维地洛和拉贝洛尔同时阻断α1肾上腺素能受体，对外周血管有扩张作用；Celiprolol通过兴奋β2肾上腺素能受体，扩张外周血管；布新洛尔和nebivolol扩外周血管的机制与肾上腺素能受体的阻断无关。树图思维导图搜集整理

根据药物动力学特征，β受体阻滞剂分为脂溶性（如美托洛尔、普萘洛尔等）、水溶性（如阿替洛尔等）和平衡性清除药物（如比索洛尔）。脂溶性药物快速完全从胃肠道吸收，在肠壁和肝内广泛代谢（首过效应），因此其生物利用度低（10%-30%）。这些药物在肝血流减少（老年人、充血性心力衰竭、肝硬化等）患者可发生蓄积。脂溶性药物清除半衰期短（1-5小时），普萘洛尔每日用药3次。美托洛尔的普通剂型虽常每日用药2次，实际上在一些高血压患者，尤其是慢性心力衰竭患者需至少每日用药3次。脂溶性β受体阻滞剂容易通过血脑屏障，进入中枢神经系统，可能是它们的中枢副作用较常见的原因。但这些药物预防猝死的作用可能比水溶性药物强。水溶性β阻滞剂完全从胃肠道吸收，而以原形或活性代谢产物从肾脏排出，其半衰期长（6-24小时），与其他肝代谢药物无相互作用。它们很少通过血脑屏障。肾小球滤过率减低（老年人、肾功能不全）时，清除半衰期延长。平衡性清除药物中，比索洛尔具有低的首次通过代谢，可进入中枢神经系统，以对等比例从肝肾途径清除。由于强的首过效应，卡维地洛口服的生物利用度低。它与血浆蛋白结合，经肝代谢排出。Esmolol为超短效药物，经静脉使用，迅速被红细胞酯酶水解，半衰期仅9分钟。

三、不良事件

β受体阻滞剂一般耐受良好，但可能发生严重副作用，尤其在使用大剂量时。

（一）心血管方面：可能引起严重的窦性心动过缓或房室阻滞。这些副作用

主要见于用药之前已有窦房结功能和房室结（而不是束支或分支）传导受损的患者，而很少发生于早期静脉用药的急性心肌梗死或口服用药的慢性心力衰竭的患者。左、右束支或分支阻滞以及I度房室阻滞不是β受体阻滞剂禁忌证。β阻滞剂可能诱发或加重四肢发冷或Raynaud想象，使有严重外周血管疾病患者的症状加重。但在外周血管疾病和冠心病患者阻断β受体临床显著获益。外周血管疾病患者常合并有冠心病。具有扩张外周血管作用的β阻滞剂或选择性β1受体阻滞剂外周血管副作用较轻。β阻滞剂也科增加冠状动脉血管运动张力。

（二）代谢方面：在胰岛素依赖性I型糖尿病患者，非选择性β受体阻滞剂掩盖某些低血糖的警示症状（震颤、心动过速）；但其他低血糖的体征（如出汗）仍存在。因此，至少在胰岛素依赖性糖尿病应首选选择性β1受体阻滞剂。在许多临床情况，尤其是糖尿病患者患心肌梗死后，β受体阻滞剂获益显著大于风险。有一项研究表明，在心力衰竭患者，卡维地洛减少新发生的糖尿病。最近的研究显示，治疗糖尿病合并的高血压，卡维地洛对糖代谢的不良影响轻于美托洛尔。

（三）肺方面：β受体阻滞剂可能引起致命性的气道阻力增加，禁忌用于哮喘或支气管痉挛性慢性阻塞性肺疾患的患者。在某些慢性阻塞性肺疾患的患者，使用β受体阻滞剂可能的受益大于恶化肺功能的危险。有哮喘史仍应视为β受体阻滞剂的禁忌症。但如无明显的反应性气道疾病，慢性阻塞性肺疾患并非β受体阻滞剂的禁忌症。

（四）中枢作用：疲乏、头痛、睡眠障碍、失眠和多梦、抑郁在使用水溶性药物时较少见。疲乏在某些病人可能与骨骼肌血流减少有关，而在另一些病人可能是由于中枢作用。

（五）性功能障碍：在某些患者，β受体阻滞剂可能引起或加重勃起功能障碍或丧失性欲。

在长期使用β受体阻滞剂后，突然停药，可出现反跳症状（高血压、心律失常、心绞痛恶化）。

四、禁忌证

哮喘、有症状的低血压或心动过缓以及严重失代偿的心力衰竭。在β受体阻滞剂治疗利大于弊的患者，禁忌证可能是相对的。无支气管痉挛的慢性阻塞性肺疾患和外周血管病不应视为β受体阻滞剂的绝对禁忌证，并且高危患者可能从该类药物治疗明显获益。心力衰竭伴有病窦综合征或II、III度房室阻滞的患者预先接受起搏治疗，以耐受β受体阻滞剂，仍可能获益，但这一方式尚未正式经受临床试验验证。糖尿病或下肢间歇跛行不是使用β受体的绝对禁忌证。

五、药物相互作用

铝盐、Cholestyramine和Colestipol可减少β受体阻滞剂的吸收。饮酒、phenytoin、rifampicin和phenobarbital以及吸烟可引起肝生物转化酶和降低脂溶性β受体阻滞剂血浆浓度和缩短清除半衰期。Cimetidine和hydralazine可通过减少肝血流增加普萘洛尔和美托洛尔的生物利用度。对于正在服用地尔硫卓、维拉帕米或各种抗心律失常药物的患者，使用β受体阻滞剂要小心，因为上述药物可抑制窦房结和房室传导。和其他抗高血压药物同时使用可有附加降压效果。Indomethacin和其他非甾体抗炎药物削弱β受体阻滞剂的降血压疗效。

六、剂量

根据循证医学的原则，我们不但要选择有充分证据的有效药物，也要注意使用临床试验证实的有效剂量。例如β受体阻滞剂用于慢性心力衰竭，目的一是改善预后，二是延迟或阻滞左室重构，因此需要以试验与指南中明确的目标剂量。是在每一患者个体化滴定至其可耐受的最大剂量。心肌梗死后的二级预防同样需要充分剂量的β受体阻滞剂。我国临床实践中，对作用明确，价格较低廉的β受体阻滞剂用得太少，并且即使在使用，也剂量太小。认为中国患者因种族差异不能耐受β受体阻滞剂有效剂量缺乏证据。是传统的错误观念和落后的疾病干预模式无法实现β受体阻滞剂防治心血管疾病的重大成就。

第1课：中华文明的起源与早期国家思维导图