不久前,《美国国家科学院院刊》报道了阿尔伯特·爱因斯坦医学院微生物与免疫学系研究者ClaudiaGravekamp等人的研究成果。研究者们将单核细胞增生李斯特氏菌(Listeriamonocytogenes,以下简称李氏菌)和元素铼这两种风马牛不相及的力量联合起来,借助前者兼性厌氧的特性与后者的放射性,开辟了一条对付转移性胰腺癌的“蹊径”。
在人体内,胰腺是仅次于肝脏的第二大消化腺,这里每天会分泌约1000毫升消化液,其中的各种酶类对于食物的分解和吸收必不可少。不过,胰腺细胞如果发生癌变,相当凶险。大部分胰腺癌患者在察觉到病情时往往已进入到晚期,“狡兔”一般的癌细胞此时早在机体其他部位建立了巢穴。正因如此,依靠目前的治疗手段对付胰腺癌难以有满意的疗效,仅有不到4%的患者能活过5年,这也成就了其“肿瘤之王”的恶名。根据目前的流行病学统计,在肿瘤杀手排行榜上,胰腺癌的发病率虽然挤不进前十的榜单,但致死的人数却高居不下。
在Gravekamp博士的研究中扮演重要角色的李氏菌虽然名称拗口,但在自然界中随处可见,人类的各种食物中也有广泛的分布,有些种类的李氏菌还会引发严重的食物中毒。不过这项研究使用的李氏菌并非野生型菌株,而是经过基因工程改造后得到的减毒株。正常情况下,感染这种减毒菌株只会引发一些流感样的症状,很快就会被机体免疫系统消灭。
此外,李氏菌还是一种典型的胞内寄生菌,而且它的寄主谱相当广泛,吞噬细胞、上皮细胞、干细胞甚至神经细胞都能成为它的“居所”,一些肿瘤细胞也能为其所用。肿瘤组织内部及周边存在缺氧及免疫系统警惕性偏低的特征,这样的微环境为李氏菌寻找并定植在这里营造了得天独厚的优势。Gravekamp博士在先前的研究中观察到,在荷瘤小鼠尾静脉中注入一定数量的李氏菌后,数天之内其他部位的细菌就会被动物自身的免疫系统清除殆尽,而在肿瘤组织附近和内部却依然存在。基于这些特点,Gravekampp博士认为,如果要组装一台针对肿瘤的大杀器,李氏菌完全可以承担“制导”的重任。
接下来,研究小组面临的任务是“弹药”的选择。起初,列入备选对象的是肿瘤化疗药物,但考虑到单一药物的杀灭对象不够广以及可能存在的耐药风险,在核医学家的建议下,放射性元素铼成为最佳候选,这种在元素周期表中排名186位的金属通常用于常规放疗。Gravekampp博士与其同事借由一种单克隆抗体,将铼与李氏菌连接到了一起。自此细菌暗战肿瘤的“神器”便构造而成。
根据之前的方案,研究者将一定浓度且连接有放射性铼的李氏菌经由罹患转移性胰腺癌的试验小鼠的尾静脉注入到其体内。短短十几天,小鼠体内的肿瘤细胞就减少了九成之多,相对于胰腺癌原发灶,放射性李氏菌对转移灶的杀伤效果要更好,而胰腺癌造成患者死亡的主要原因正是远端转移。
早前,研究者担心铼的放射性对正常组织产生伤害,令人意外的是,这种不良作用并没有出现。虽然观察到在小鼠的肝脏和肾脏等代谢器官存在较多的铼,但是凭借机体的自我损伤修复能力,这类强度水平并不会造成太多伤害。
李斯特氏菌穿过小鼠小肠段肠道屏障的光学显微照片。在试验中,只有细菌与肿瘤细胞相遇后,才会发出荧光。通过这一方法,人们通过活体小鼠实时观察到细菌在肿瘤组织中的分布。图中细菌出现在红色标记处。