肝性脑病的发病机制未完全明确。一般认为产生肝性脑病的病理生理基础是肝细胞功能衰竭和门腔静脉之间有手术造成的或自然形成的侧支分流。主要是来自肠道的许多毒性代谢产物，未被肝解毒和清除，经侧支进入体循环，透过血脑屏障而至脑部，引起大脑功能紊乱。血吸虫病性肝纤维化虽有侧支循环，但由于肝功能较好，很少发生肝性脑病。有关肝性脑病发病机制有许多学说，其中以氨中毒理论的研究最多，最确实有据。暴发性肝功能衰竭所致的肝性脑病与门一体性肝性脑病的发病机制不尽相同。
一、氨中毒学说氨代谢紊乱引起的氨中毒是肝性脑病，特别是门体分流性脑病的重要发病机制。与氨中毒有关的脑病又称为氮性脑病（nitrogenousencephalopathy）。
（一）氨的形成和代谢 血氨主要来自肠道、肾和骨髓肌生成的氨，但胃肠道是氨进入身体的主要门户。正常人胃肠道每日可产氨 4g ， 大部分是由尿素经肠道细菌的尿素酶分解产生， 小部分是食物中的蛋白质被肠道细菌的氨基酸氧化酶分解产生。氨在肠道的吸收主要以非离子型氨 （nh3） 弥散进入肠膜，其吸收率比离子型铵 （nh 4 ） 高得多。游离的 nh 3 有毒性，且能透过血脑屏障； nh 4 呈盐类形式存在，相对无毒，不能透过血脑屏障。 nh 3 与 nh 4 的互相转化受 ph 梯度改变的影响。当结肠内 ph>6 时， nh 3 大量弥散入血； ph<6 时，则 nh 3 从血液转至肠腔，随粪排泄。肾产氨是通过谷氨酰胺酶分解谷氨酰胺为氨，亦受肾小管液 ph 的影响。此外，骨髓肌和心肌在运动时也能产氨。
机体清除血氨的主要途径为：①尿素合成，绝大部分来自肠道的氨在肝中经鸟氨酸代谢环转变为尿素； ② 脑、肝、肾等组织在三磷酸腺昔 （atp） 的供能条件下，利用和消耗氨以合成谷氨酸和谷氨酰胺；③肾是排泄氨的主要场所，除排出大量尿素外，在排酸的同时，也以 nh 4 的形式排除大量的氨； ④ 血氨过高时可从肺部少量呼出。
（二）肝性脑病时血氨增高的原因 血氨增高主要是由于生成过多和 （ 或 ） 代谢清除过少。 在肝功能衰竭时，肝将氨合成为尿素的能力减退，门体分流存在时，肠道的氨未经肝解毒而直 接进入体循环，使血氨增高。许多诱发肝性脑病的因素能影响血氨进入脑组织的量，和（或）改变脑组织对氨的敏感性。
摄入过多的含氮食物 （ 高蛋白饮食 ） 或药物，或上消化道出血 （每100ml 血液约含20g 蛋白质）时，肠内产氨增多。
低钾性碱中毒 进食少、呕吐、腹泻、利尿排钾、放腹水、继发性醛固酮增多症等均可导致低钾血症。低钾引起酸碱平衡失常，从而改变氨的细胞内外分布。钾从细胞外液丢失，即被细胞内钾移出而补充，移出的钾由细胞外液的钠和氢进入细胞与之交换，故使细胞外液中〔h+〕减少，有利于nh3进入脑细胞产生毒性作用。
低血容量与缺氧 见于上消化道出血、大量放腹水、利尿等情况。休克与缺氧可导致肾前性氮质血症，使血氨增高。脑细胞缺氧可降低脑对氨毒的耐受性。
便秘 使含氨、胺类和其他有毒衍生物与结肠粘膜接触的时间延长，有利于毒物吸收。
感染 增加组织分解代谢从而增加产氨，失水可加重肾前性氮质血症，缺氧和高热增加氨的毒性。此外，肝病患者肠道细菌生长活跃，使肠道产氨增多。
低血糖 葡萄糖是大脑产生能量的重要燃料，低血糖时能量减少，脑内去氨活动停滞，氨的毒性增加。
其他 镇静、催眠药可直接抑制大脑和呼吸中枢，造成缺氧。麻醉和手术增加肝、脑、肾的功能负担。
氨对中枢神经系统的内毒性作用 氨对大脑的毒性作用主要是干扰脑的能量代谢，引起高能磷酸化合物浓度降低。血氨过高可能抑制丙酮酸脱氢酶活性，从而影响乙酰辅酶 a 的生成，干扰脑中三羧酸循环。另一方面大脑中无氨的尿素循环，氨在大脑的去毒过程由氨与α – 酮戊二酸结合成谷氨酸，谷氨酸与氨结合成谷氨酰胺，这些反应需消耗大量的辅酶、 atp 、α – 酮戊二酸和谷氨酸。α – 酮戊二酸是三羧酸循环中的重要中间产物，缺少则使大脑细胞的能量供应不足，以致不能维持正常功能。谷氨酸是大脑的重要兴奋性神经递质， 缺少则大脑抑制增加。谷氨酰胺合成酶存在于星形胶质细胞中，星形细胞谷氨酰氨受体有调节神经兴奋性的作用，在肝性脑病的形成中也起重要作用。另外，谷氨酰胺是一种很强的细胞内渗透剂，其增加导致星形细胞肿胀，星形细胞中增加的谷氨酰胺同时可进入神经元细胞使之发生肿胀。急性肝功能衰竭时，如果脑细胞肿胀，脑水肿未被控制，颅内高压随即发生， 继而出现脑疝。氨对大脑功能的其他作用是剌激大脑摄取精氨酸，从而增加一氧化氮 （no） 的产生，并抑制星形细胞聚积谷胺酸盐的能力。
二、假性神经递质神经冲动的传导是通过递质来完成的。神经递质分兴奋和抑制两类，正常时两者保持生理平衡。兴奋性神经递质有儿茶酚胺中的多巴胺和去甲肾上腺素，乙酰胆碱、谷氨酸和门冬氨酸等；抑制性神经递质只在脑内形成。食物中的芳香族氨基酸、如酪氨酸、苯丙氨基酸等，经肠菌脱羧酶的作用分别转变为酪胺和苯乙胺。正常时这两种胺在肝内被单胺氧化酶分解清除，肝功能衰竭时，清除发生障碍，此二种胺可进入脑组织，在脑内经β羟化酶的作用分别形成胺（β-羟酪胺）和苯乙醇胺。后二者的化学结构与正常神经递质去甲肾上腺素相似，但不能传递神经冲动或作用很弱，因此称为假性神经递质。当假性神经递质被脑细胞摄取并取代了突触中的正常递质，则神经传导发生障碍，兴奋冲动不能正常地传至大脑皮层而产生异常抑制；出现意识障碍与昏迷。
三、γ - 氨基丁酸 / 苯二氮草 （gaba/bz） 复合体学说gaba 是哺乳动物大脑的主要抑制性神经递质，由肠道细菌产生，在门体分流和肝衰竭时，可绕过肝进人体循环。近年在暴发性肝衰竭和肝性脑病的动物模型中发现 gaba 血浓度增高，血脑屏障的通透性也增高，大脑突触后神经元的 gaba 受体显著增多。这种受体不仅能与 gaba 结合，在受体表面的不同部位也能与巴比妥类和苯二氮草 （benzodimepines ， bzs） 类药物结合，故称为 gaba/bz 复合体。gaba或上述的其他两种的任何一种与受体结合后，都能促进氯离子进入突触后神经元，并引起神经传导抑制 ， 此时用仪器记录的视觉诱发电位 （vep） 与半乳糖胺造成的脑病动物模型的 vep 相同。肝硬化患者体内存在内源性或天然的 bz 样物质。肝性脑病患者的血浆 gaba 浓度与脑病程度平行。部分患者经 bz 受体拮抗剂治疗后，症状有所减轻， vep 恢复正常，证明肝性脑病是由于抑制性 caba/bz 受体增多所致。
四、色氨酸正常情况下色氨酸与白蛋白结合不易进入血脑屏障，肝病时白蛋白合成降低， 加之血浆中其他物质对白蛋白的竞争性结合造成游离的色氨酸增多，游离的色氨酸可通过血脑屏障，在大脑中代谢生成 5- 羟色胺 （5-ht） 及 5- 羟吲哚乙酸 （5-hitt） ，二者都是抑制性神经递质，参与肝性脑病的发生，与早期睡眠方式及日夜节律改变有关。脑摄取色氨酸可被谷氨酸胺合酶抑制剂所抑制，可见高血氨、谷氨酰胺和色氨酸间也是相互联系的。
五、锰的毒性肝硬化患者磁共振显像显示 tl 加权像在双侧苍白球有增加的信号，表明锰在局部沉着，锰具有神经毒性，正常时由肝胆道分泌至肠道然后排出体外，肝病时锰不能正常排出并流入体循环，在大脑中积聚产生毒性。
病理改变急性肝功能衰竭所致的肝性脑病患者的脑部常无明显的解剖异常，但38——50％有脑水肿，可能是该症的继发性改变。慢性肝性脑病患者可能出现大脑和小脑灰质以及皮层下组织的原浆性星形细胞肥大和增多，病程较长者则大脑皮层变薄，神经元及神经纤维消失，皮层深部有片状坏死，甚至小脑和基底部也可累及。
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