如果通过改变生活方式不能改善反流症状者，应开始系统的药物治疗。
（1）H2受体阻滞剂：H2受体阻滞剂是目前临床治疗胃食管反流的主要药物。此类药物与组胺竞争胃壁细胞上H2受体并与之结合，抑制组胺刺激壁细胞的泌酸作用，减少胃酸分泌，从而降低反流液对食管黏膜的损害作用，缓解症状及促进损伤食管黏膜的愈合。
目前有四种H2受体阻滞剂在临床上广泛应用，即西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁及尼扎替丁。
（2）质子泵抑制剂：质子泵抑制剂（PPI）通过非竞争性不可逆的对抗作用，抑制胃壁细胞内的质子泵，产生较H2受体阻滞剂更强更持久的抑酸效应。目前临床上常用的此类药物有奥美拉唑、兰索拉唑和冸托拉唑。
（3）促动力药：胃食管反流是一种动力障碍性疾病，常存在食管、胃运动功能异常，H2RAS及PPI治疗无效时，可应用促动力药。促动力药治疗GERS的疗效与H2RAS相似，但对于伴随腹胀、嗳气等动力障碍症状者效果明显优于抑酸剂。比如灭吐灵、多潘立酮、西沙必利、左舒必利、红霉素等。
（4）黏膜保护剂：硫糖铝作为一种局部作用制剂，服用硫糖铝对胃食管反流症状的控制和食管炎的愈合与标准剂量的H2RAS的疗效相似。但亦有学者认为，硫糖铝对胃食管反流无效。
铝碳酸镁能结合反流的胆酸，减少其对黏膜的损伤，并能作为物理屏障粘附于黏膜表面。现已在临床上广泛应用。
（5）其他药物：现认为TLESR是造成反流的主要病理生理基础，很多研究者正致力于寻找能降低TLESR的药物用于治疗胃食管反流。其中阿托品和吗啡是最早针对TLESR的药物。Baclofen有望成为胃食管反流治疗的有效药物。
（6）联合治疗：抑酸剂治疗无效，且经食管测压证实有食管动力异常的患者可试用促动力药联合抑酸剂治疗。2～3级食管炎患者经西咪替丁联合西沙必利治疗后，症状的缓解及食管炎的愈合均较单用西咪替丁为佳。
